Un nou actor în dezvoltarea cancerului: hematopoieza clonală infiltrantă tumoral (TI-CH)

Cercetarea oncologică aduce zilnic descoperiri noi, surprinzătoare. Una dintre ele este conceptul de „hematopoieză clonală infiltrantă tumoral (Tumor-Infiltrating Clonal Hematopoiesis – TI-CH)”.

Hematopoieza este procesul prin care, în măduva osoasă, celulele sanguine (eritrocite, leucocite și trombocite) sunt produse prin dezvoltarea celulelor stem.

Hematopoieza clonală apare când, în urma unei mutații genetice, o anumită linie de celule stem se multiplică anormal și devine dominantă.

La 24 aprilie 2025, NEJM a publicat un articol amplu care a adus conceptul TI-CH în atenția comunității științifice, evidențiind importanța sa pentru evoluția și tratamentul cancerului. Ce este, mai exact, TI-CH și de ce contează?

Ce este TI-CH?

TI-CH înseamnă pătrunderea în cancer a celulelor asociate unei situații legate de vârstă, numită „hematopoieză clonală cu potențial nedeterminat” (Clonal Hematopoiesis of Indeterminate Potential – CHIP). CHIP apare când, odată cu înaintarea în vârstă, anumite celule sanguine din măduva osoasă suferă mutații și se multiplică anormal. Nu este în sine cancer, dar crește riscul multor boli cronice, precum bolile cardiovasculare și cancerul. Infiltrarea țesuturilor canceroase de către aceste celule sanguine mutante se numește „TI-CH”.

Cu alte cuvinte, celulele sanguine rezultate din mutații apărute odată cu vârsta migrează în țesuturile canceroase și încep să existe în interiorul tumorii. Aceasta schimbă comportamentul tumorii și relația sa cu sistemul imunitar.

Imaginea de mai sus prezintă schematic rolul în dezvoltarea tumorii al hematopoiezei clonale apărute odată cu vârsta (în special al celulelor cu mutații în gene precum TET2). Celulele albastre și roz din partea de jos reprezintă celule hematopoietice expandate clonal , provenite din măduva osoasă și multiplicate în timp în urma mutațiilor. Unele dintre aceste celule mutante — în special monocitele — migrează prin circulație în țesutul tumoral pulmonar (migrarea monocitelor mutante din hematopoieza clonală). Aceste celule clonale infiltrante (TI-CH), prezente în micromediul tumoral , perturbă echilibrul celulelor imune, cresc inflamația și contribuie în cele din urmă la progresia tumorii (avansarea ei). Procesul poate produce o evoluție mai agresivă a cancerului și rezistență la tratament. Imaginea arată simplu și eficient cum devine TI-CH un actor esențial în biologia cancerului.

Cât de frecventă este TI-CH?

Cercetările ample recente arată că TI-CH este destul de frecventă:

• La pacienții cu cancer pulmonar (cancer pulmonar non-microcelular, CPNMC), dacă 42% au CHIP, aproape jumătate dintre aceștia au și TI-CH.

• În ansamblul tumorilor solide, TI-CH a fost identificată la 26% dintre pacienții cu CHIP.

Cifrele arată că TI-CH nu este deloc rară la pacienții oncologici.

Importanța clinică a TI-CH: riscul de deces și recidivă

Una dintre constatările remarcabile este că prezența TI-CH influențează direct supraviețuirea și riscul de recidivă:

• La pacienții cu cancer pulmonar, TI-CH crește cu aproximativ 80% riscul de deces sau reapariție a cancerului.

• În ansamblul tumorilor solide, TI-CH crește riscul de deces cu 17% față de pacienții cu CHIP, dar fără TI-CH.

Aceste constatări arată că TI-CH ar putea fi un marker foarte important în tratamentul și monitorizarea cancerului.

Cum au fost detectate CHIP și TI-CH?

1. Cum a fost detectată CHIP?

CHIP (hematopoieza clonală cu potențial nedeterminat) a fost detectată în ADN-ul din sânge sau țesut normal, prin gene cunoscute asociate CHIP (de exemplu: TET2, DNMT3A, ASXL1) , investigate prin secvențiere țintită (targeted sequencing) . În aceste analize:

• Mutațiile cu Variant Allele Frequency (VAF) > 2% au fost considerate CHIP.

• VAF indică proporția celulelor cu mutație (de exemplu, 10% VAF poate însemna că una din fiecare 10 celule are mutația).

Surse utilizate:

• Studiul TRACERx (pacienți cu cancer pulmonar non-microcelular incipient, n=421)

• Cohorta MSK-IMPACT (49351 de pacienți cu tumori solide)

2. Cum a fost definită TI-CH?

TI-CH a fost identificată printr-o analiză bioinformatică care arată că mutațiile din țesutul tumoral nu aparțin, de fapt, tumorii, ci celulelor hematopoietice provenite din CHIP . Procesul funcționează astfel:

• Se secvențiază atât ADN-ul tumoral, cât și cel din sângele pereche (sau țesutul normal).

• Dacă mutația tumorală apare și în sânge, cu același profil genetic, se consideră că are origine hematopoietică.

• Dacă mutația provenită din CHIP are VAF ridicat și în țesutul tumoral, se acceptă prezența TI-CH.

Pe scurt: Unele mutații din țesutul tumoral nu aparțin tumorii, ci celulelor sanguine mutante care infiltrează micromediul tumoral. Aceasta definește TI-CH.

Mutația TET2: actorul principal al TI-CH

Mutația cu cea mai puternică asociere cu TI-CH a fost TET2. Mutația TET2 favorizează migrarea mai multor celule imune în regiunea tumorală, îmbogățind micromediul în celule imunitare. Aceasta accelerează creșterea și dezvoltarea tumorii.

Experimentele la șoareci au arătat clar că celulele sanguine cu mutație TET2 accelerează creșterea organoizilor tumorali. Constatările arată că TI-CH modelează direct biologia tumorală și sistemul imunitar.

De ce este importantă TI-CH și ce ne așteaptă?

Descoperirea TI-CH are potențialul de a revoluționa tratamentul și monitorizarea cancerului. O înțelegere mai bună:

• Poate ajuta la identificarea pacienților care au nevoie de tratamente mai agresive.

• Poate permite înțelegerea modului în care tumorile evită sistemul imunitar.

• Poate deschide calea dezvoltării unor terapii țintite noi.

Investigarea detaliată a TI-CH va putea face mai eficiente tratamentele oncologice personalizate.

Concluzie

Hematopoieza clonală infiltrantă tumoral (TI-CH) este o situație în care celulele sanguine mutante apărute odată cu înaintarea în vârstă pătrund în țesuturile canceroase și accelerează progresia cancerului. Cu impact important asupra sănătății pacienților, în special în cancerul pulmonar și alte tumori solide, TI-CH a devenit un punct central al cercetării oncologice. Studiile viitoare vor clarifica aplicațiile clinice și rolul său în lupta împotriva cancerului.

Fiecare informație nouă în lupta împotriva cancerului aduce speranță. Înțelegerea TI-CH ar putea deschide un capitol complet nou al tratamentului oncologic.