Eine neue Ära bei RET-positivem Lungenkrebs: Selpercatinib senkte das Rezidivrisiko um 83%
In diesem Artikel
LIBRETTO-432: Adjuvantes Selpercatinib könnte ein neuer Standard werden
Studiendesign
LIBRETTO-432 ist eine globale, multizentrische, doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Studie der Phase 3. Eingeschlossen wurden Patienten mit RET-fusionspositivem NSCLC, die eine Operation oder Bestrahlung mit Heilungsabsicht abgeschlossen hatten, bei Bedarf adjuvante Chemotherapie erhalten hatten und keine Hinweise auf Rezidiv oder Progression zeigten.
| Aspekt | Selpercatinib-Arm | Placeboarm | Klinische Bedeutung |
|---|---|---|---|
| Patientenzahl | 75 Patienten | 76 Patienten | Da RET-Fusionen selten sind, wurde die Studie mit umfangreichem Screening in 65 Zentren und 22 Ländern durchgeführt. |
| Primäre Analysepopulation | Stadium II–IIIA: 54 Patienten | Stadium II–IIIA: 55 Patienten | Die primäre EFS-Analyse wurde in der Gruppe mit höherem Risiko im Stadium II–IIIA durchgeführt. |
| Behandlung | Selpercatinib 160 mg 2 Mal täglich; bei <50 kg 120 mg 2 Mal täglich | Placebo 2 Mal täglich | Die Behandlung wurde bis zu 3 Jahre oder bis zu Rezidiv/Progression/Tod fortgeführt. |
| Vorbehandlung | Definitive Operation oder Bestrahlung; adjuvante Chemotherapie bei geeigneten Patienten | Selpercatinib wurde nach der kurativen Standardbehandlung adjuvant gegeben und ersetzte sie nicht. | |
| Primärer Endpunkt | Vom Prüfarzt beurteiltes EFS, Population im Stadium II–IIIA | Die Zeit ohne Rezidiv, Progression oder Tod wurde bewertet. | |
Eine RET-Fusion ist eine therapeutisch angreifbare genetische Veränderung, die der Krebszelle kontinuierlich Wachstumssignale gibt. RET-fusionspositiver Lungenkrebs macht etwa 1–2% aller NSCLC-Fälle aus. Dieser Anteil mag klein erscheinen, doch bei korrektem Nachweis kann sich die Behandlung vollständig ändern.
Wichtigste Wirksamkeitsergebnisse
In der primären Analysepopulation, also bei Patienten im Stadium II–IIIA, verbesserte selpercatinib das EFS deutlich. Das EFS nach 24 Monaten betrug unter selpercatinib %91,5, unter Placebo %61,1 . Während das mediane EFS im selpercatinib-Arm nicht erreicht wurde, wurde es im Placeboarm mit 31,8 Monaten angegeben. Die HR betrug 0,172 .
Auch in der gesamten Population im Stadium IB–IIIA zeigten die Ergebnisse dieselbe Richtung. Das EFS nach 24 Monaten betrug im selpercatinib-Arm %94, im Placeboarm %70 ; die HR wurde mit 0,17 angegeben. Die unabhängige zentrale Beurteilung und die Untergruppenanalysen stimmten ebenfalls mit dem Gesamtergebnis überein.
| Ergebnis | Selpercatinib | Placebo | Klinische Einordnung |
|---|---|---|---|
| EFS nach 24 Monaten, Stadium II–IIIA | %91,5 | %61,1 | Dramatische Trennung in der primären Analysepopulation. |
| Medianes EFS, Stadium II–IIIA | Nicht erreicht | 31,8 Monate | Im selpercatinib-Arm ließ sich das mediane EFS zum Datenschnitt nicht berechnen. |
| EFS-HR, Stadium II–IIIA | 0,172 | Relative Verringerung des Risikos für Rezidiv oder Tod um etwa 83%. | |
| EFS nach 24 Monaten, Stadium IB–IIIA | %94 | %70 | Auch in der Gesamtpopulation ein starker und konsistenter Nutzen. |
| OS | Daten noch nicht ausgereift | Bei adjuvanter zielgerichteter Therapie sollten das langfristige Überleben und die Ergebnisse nach der Behandlung beobachtet werden. | |
Warum verändert dies die Praxis?
Das Paradigma einer zielgerichteten adjuvanten Therapie bei frühem Lungenkrebs wurde zunächst durch osimertinib bei EGFR-mutierter Erkrankung und anschließend durch alectinib bei ALK-positiver Erkrankung gestärkt. LIBRETTO-432 überträgt dieselbe Logik auf die RET-fusionspositive Erkrankung. Damit wird die RET-Fusion zu einem entscheidenden Biomarker, der Behandlungsentscheidungen nicht nur bei metastasierter Erkrankung, sondern auch im frühen Stadium bestimmt.
Sie wird nach einer Operation oder Bestrahlung mit Heilungsabsicht gegeben, um mikroskopische Krebszellen zu unterdrücken und das Rezidivrisiko zu senken, auch wenn keine sichtbare Erkrankung mehr vorhanden ist.
Sicherheit
Das Sicherheitsprofil von selpercatinib war im Allgemeinen mit früheren Studien bei fortgeschrittener Erkrankung vereinbar. Bei allen selpercatinib-Patienten wurde mindestens eine während der Behandlung aufgetretene Nebenwirkung berichtet; die Rate von Nebenwirkungen vom Grad 3 oder höher betrug im selpercatinib-Arm %66,7, im Placeboarm %23,7 . Die häufigsten hochgradigen Labornebenwirkungen waren ALT- und AST-Anstiege.
| Nebenwirkung | Jeglicher Grad | Grad ≥3 | Klinische Einordnung |
|---|---|---|---|
| ALT-Anstieg | %62,7 | %17,3 | Leberenzymkontrollen sind unerlässlich. |
| AST-Anstieg | %60,0 | %18,7 | Eine Therapiepause oder Dosisreduktion kann erforderlich sein. |
| Hypertonie | %30,7 | %10,7 | Der Blutdruck sollte von Beginn an überwacht werden. |
| Durchfall | %38,7 | %4,0 | Meist beherrschbar; der Flüssigkeits- und Elektrolythaushalt ist wichtig. |
Kritische Betrachtung: starke Daten, aber einige Themen müssen weiter beobachtet werden
- Die Patientenzahl ist klein, die biologische Untergruppe aber selten: 3446 Personen wurden untersucht; RET-Negativität war der häufigste Ausschlussgrund. Das zeigt die organisatorische Herausforderung einer umfassenden molekularen Testung im frühen Stadium.
- Die OS-Daten sind noch nicht ausgereift: Das EFS ist dramatisch positiv; das Gesamtüberleben und die langfristigen Ergebnisse nach der Behandlung werden sich jedoch erst mit der Zeit klären.
- Es besteht eine Behandlungsbelastung über 3 Jahre: Adjuvantes selpercatinib wird bis zu 3 Jahre gegeben. Währenddessen sollten Leberenzyme, Blutdruck, gastrointestinale Nebenwirkungen und Therapietreue überwacht werden.
- Therapieabbrüche sind nicht selten: Im selpercatinib-Arm betrug die Abbruchrate aufgrund von TEAE 17,3%. Das macht die gemeinsame Entscheidung von Patient und Arzt bei frühem, mit Heilungsabsicht behandeltem Krebs wichtig.
- Regulatorische Entscheidungen sollten abgewartet werden: Selpercatinib ist beim metastasierten RET+ NSCLC zugelassen; die länderspezifischen Zulassungs- und Erstattungsprozesse für die adjuvante Anwendung müssen gesondert verfolgt werden.
Botschaft für die Praxis in der Türkei
Die unmittelbarste praktische Konsequenz von LIBRETTO-432 ist, dass molekulare Tests beim frühen Lungenadenokarzinom nicht nur für eine metastasierte Erkrankung, sondern auch bei der Diagnose und bei der Planung einer Behandlung mit Heilungsabsicht erfolgen sollten. Die zunehmend stärkeren Daten zur adjuvanten zielgerichteten Therapie für EGFR, ALK und nun RET machen ein umfassendes NGS-Panel beim frühen NSCLC immer unverzichtbarer.
Wie sollte man dies Patienten erklären?
„Wenn Ihr Tumor eine besondere genetische Veränderung namens RET-Fusion aufweist, kann nach einer Operation oder Behandlung mit Heilungsabsicht ein zielgerichtetes Medikament infrage kommen, um das Risiko einer Rückkehr des Krebses zu verringern. In der LIBRETTO-432-Studie senkte selpercatinib dieses Risiko deutlich. Die Behandlung erfordert jedoch langfristige Betreuung, regelmäßige Blutuntersuchungen und ein Nebenwirkungsmanagement.“
Akademischer Kommentar von Drozdogan
LIBRETTO-432 ist eine praxisverändernde Studie, die zeigt, dass die Ära molekular zielgerichteter adjuvanter Therapie beim frühen Lungenkrebs nicht mehr auf EGFR und ALK beschränkt ist und auch die RET-Fusion dieses Niveau erreicht hat.
Ein Effekt mit einer EFS-HR von 0,17 entspricht einem Nutzen, dessen Größenordnung wir in der adjuvanten Onkologie selten sehen, und stärkt die Botschaft „Eine RET-Fusion muss bei der Diagnose unbedingt gesucht werden“ erheblich.
Da die OS-Daten jedoch noch nicht ausgereift sind, die Behandlung eine Belastung über 3 Jahre bedeutet und die Therapieabbruchrate zu berücksichtigen ist, sollte dieser Ansatz in offener gemeinsamer Entscheidungsfindung mit dem Patienten, in erfahrenen Zentren und unter regelmäßiger Toxizitätsüberwachung umgesetzt werden.
Fazit
LIBRETTO-432 zeigte, dass adjuvantes selpercatinib beim frühen RET-fusionspositiven NSCLC im Stadium II–IIIA das Risiko für Rezidiv oder Tod um etwa 83% senkte. Das EFS nach 24 Monaten betrug mit selpercatinib 91,5% und mit Placebo 61,1%. Auch in der Gesamtpopulation im Stadium IB–IIIA wurde das EFS nach 24 Monaten mit 94% gegenüber 70% angegeben.
Diese Ergebnisse machen adjuvantes selpercatinib zu einem Kandidaten für einen neuen Standard beim frühen RET-fusionspositiven NSCLC. Die eigentliche übergeordnete Botschaft ist noch größer: Molekulare Tests beim frühen Lungenkrebs sollten nun nicht nur für metastasierte Erkrankungen, sondern auch im Zentrum kurativer Behandlungsentscheidungen stehen.
- Goldman JW et al. Selpercatinib in Early-Stage RET Fusion–Positive Non–Small-Cell Lung Cancer. New England Journal of Medicine. 2026.
- ASCO 2026 LBA3. Event-free survival with adjuvant selpercatinib in stage IB–IIIA RET fusion-positive NSCLC: Primary results of LIBRETTO-432.
- Eli Lilly and Company. LIBRETTO-432 phase 3 results. 31. Mai 2026.
- OncLive. Adjuvant Selpercatinib Significantly Improves EFS in Early-Stage RET Fusion–Positive NSCLC. 31. Mai 2026.
- Targeted Oncology. Adjuvant Selpercatinib Significantly Extends EFS in RET Fusion–Positive NSCLC. 31. Mai 2026.
- Tsuboi M et al. LIBRETTO-432 study design. Future Oncology. 2022.
- drozdogan.com. ASCO 2026 Önizlemesi – LIBRETTO-432 klinik etki çerçevesi.
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