Enhertu gegen Ramucirumab plus Paclitaxel: Wer hat bei Magenkrebs die besseren Karten?

Warum ist das wichtig?

Magenkrebs steht weltweit unter den krebsbedingten Todesursachen an fünfter Stelle. Einer von 5-6 Magenkrebsfällen ist HER2-positiv, und dieser Subtyp spricht auf zielgerichtete Therapien an. Während in der Erstlinie Trastuzumab plus Chemotherapie als Standard gilt, wird seit Langem darüber diskutiert, welche Zweitlinientherapie nach einer Resistenzentwicklung die beste Wahl ist.

Die auf der ASCO 2025 vorgestellte und zeitgleich im NEJM veröffentlichte DESTINY-Gastric04-Studie der Phase 3 liefert eine überzeugende Antwort auf diese Frage: Ist das zielgerichtete Antikörper-Wirkstoff-Konjugat mit dem Wirkstoff Trastuzumab deruxtecan (T-DXd), Enhertu , in der Zweitlinie wirksamer als die Kombination aus Ramucirumab + Paclitaxel?

Aufbau der DESTINY-Gastric04-Studie

• Patientengruppe: 494 Patienten mit HER2-positivem metastasiertem Magen- oder GEJ-Adenokarzinom nach einer Trastuzumab-basierten Behandlung
• Verglichene Behandlungsarme:
  • T-DXd: 6,4 mg/kg alle 21 Tage
  • RAM + PTX: Standarddosierung, Zyklus von 28 Tagen
• Primärer Endpunkt: Gesamtüberleben (OS)
• Sekundäre Endpunkte: Progressionsfreies Überleben (PFS), objektive Ansprechrate (ORR), Ansprechdauer (DoR), Sicherheit

Ergebnisse zur Wirksamkeit

Medianes Gesamtüberleben (OS)

• T-DXd: 14,7 Monate (95% KI: 12,1–16,6)
• RAM+PTX: 11,4 Monate (95% KI: 9,9–15,5)
• Hazard Ratio: 0,70 (P = 0,004)

➡ Ein Überlebensgewinn von 3,3 Monaten, statistisch signifikant und klinisch bedeutsam.

Medianes progressionsfreies Überleben (PFS)

• T-DXd: 6,7 Monate
• RAM+PTX: 5,6 Monate
• Hazard Ratio: 0,74 (P = 0,007)

Objektive Ansprechrate (ORR)

• T-DXd: 44,3%
• RAM+PTX: 29,1%
• P-Wert: <0,001

Ansprechdauer

• T-DXd: 7,4 Monate
• RAM+PTX: 5,3 Monate

Sicherheit und Nebenwirkungen

Nebenwirkungen insgesamt (alle Schweregrade)

• T-DXd: 93,0%
• RAM+PTX: 91,4%

Schwere Nebenwirkungen (Grad ≥ 3)

• T-DXd: 50,0%
• RAM+PTX: 54,1%

Besonders zu beachten: interstitielle Lungenerkrankung (ILD)

• Unter T-DXd: 13,9% (meist Grad 1-2)
• Unter RAM+PTX: 1,3% (2 Patienten mit Grad 3, 1 Patient mit Grad 5)

➡ ILD ist ein bekanntes Risiko von T-DXd und erfordert eine sorgfältige Patientenauswahl und engmaschige Überwachung.

Lässt sich die Lebensqualität erhalten?

Die von den Patienten berichteten Messungen zeigten in beiden Behandlungsarmen, dass die Lebensqualität erhalten blieb.

Was bedeuten diese Ergebnisse?

Die DESTINY-Gastric04-Studie zeigte bei HER2-positivem metastasiertem Magen- oder GEJ-Krebs in der Zweitlinie eine klare Überlegenheit von T-DXd.

• Die Verbesserungen von OS und PFS stimmen mit den früheren Phase-2-Daten aus DESTINY-Gastric01/02/06 überein.
• Bei Patienten mit fortbestehender HER2-Expression hebt sich T-DXd als wirksamste Option nach Trastuzumab hervor.
• Wegen des ILD-Risikos sind jedoch eine sorgfältige Überwachung und Patientenauswahl unerlässlich.

Fazit: ein neuer Standard?

Ja. T-DXd hat das Potenzial, bei HER2-positiven Patienten ein neuer Standard für die Zweitlinientherapie zu werden. Das Toxizitätsprofil, insbesondere die Lungentoxizität, muss jedoch sorgfältig bewertet werden.