Erstmals zeigt ein zielgerichtetes Medikament einen Überlebensvorteil in der vorbeugenden Behandlung nach einer Lungenkrebsoperation

Von unseren Patienten mit der häufigsten Hauptunterart des Lungenkrebses, dem nicht-kleinzelligen Lungenkrebs (KHDAK), sind nur 30% für eine Operation geeignet. Auch wenn der Tumor bei diesen Patienten operativ vollständig entfernt wurde, besteht eine hohe Wahrscheinlichkeit für ein Rezidiv/Wiederauftreten (im Stadium 1 50%, im Stadium III > 70%). Mit den als Standardtherapie eingesetzten adjuvanten (vorbeugenden postoperativen) Chemotherapieschemata beträgt der Beitrag zum allgemeinen 5-Jahres-Überleben unserer Patienten ungefähr 5% und ist damit relativ gering.

Osimertinib (Tagrisso) zielt auf die EGFR-Mutation und ist ein oral als Tablette eingenommener Tyrosinkinase-Inhibitor der dritten Generation (TKİ). Die bisherige Forschung hat bestätigt, dass es die wirksamste Option gegen die EGFR-Mutation ist. Heute hat es bei metastasierten (Stadium 4) EGFR-positiven Patienten durch den Überlebensvorteil in der Erstlinienbehandlung die EGFR-TKI der ersten Generation übertroffen und ist nach einer FDA-Zulassung in die klinische Anwendung gelangt. Daraufhin stellte sich die Frage: „Ist Osimertinib auch bei früheren Stadien von Lungenkrebs wirksam?“.

Die ADAURA-Studie

Die ADAURA-Studie, die die Wirksamkeit von Osimertinib in der adjuvanten Behandlung des nicht-kleinzelligen Lungenkrebses zeigte, gehörte zu den Studien, die den Kongress ASCO 2020 prägten.

• In die klinische Phase-III-Studie ADAURA wurden operierte Patienten mit EGFR-mutiertem (Exon-19-Deletion oder L858-Mutation), nicht-plattenepithelialem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (KHDAK) der Stadien IB, II und IIIA aufgenommen.
• In der Studie mit insgesamt 682 Patienten wurde die Gruppe unter Osimertinib 80 mg mit der Placebogruppe hinsichtlich krankheitsfreiem Überleben, Gesamtüberleben, Sicherheit und Lebensqualitätswerten verglichen.
• Die Patienten wurden unabhängig davon eingeschlossen, ob sie eine adjuvante Chemotherapie erhalten hatten. Die Dauer der adjuvanten Behandlung war auf 3 Jahre geplant.
• Die Verteilung der Patienten auf die Stadien IB/II/III betrug 31%, 35% und 34%.
• 45% dieser Patienten hatten keine adjuvante Chemotherapie erhalten.
• Bei Patienten in den Stadien II und IIIA wurde das mediane krankheitsfreie Überleben unter Osimertinib nicht erreicht, weil bei mehr als der Hälfte die Krankheit nicht wiederaufgetreten war; im Placeboarm betrug es 20,4 Monate. In der gesamten Patientengruppe wurde das mediane krankheitsfreie Überleben im Osimertinib-Arm nicht erreicht, während es im Placeboarm 28,1 Monate betrug.
• Die Phase-III-Studie ADAURA zeigte, dass Osimertinib in der adjuvanten Behandlung von EGFR-mutiertem KHDAK der Stadien II und IIIA das Risiko eines Krankheitsrezidivs oder eines krebsbedingten Todes um 83% verringerte.
• Bei Patienten der Stadien IB-IIIA verringerte Osimertinib das Risiko eines Krankheitsrezidivs oder eines krebsbedingten Todes außerdem um 79%.

Der Vorteil von Osimertinib beim krankheitsfreien Überleben zeigte sich in allen Untergruppen unabhängig von ethnischer Zugehörigkeit, Geschlecht, Stadium, Rauchen, dem Erhalt einer adjuvanten Chemotherapie und dem EGFR-Mutationstyp.

Die Daten zum Gesamtüberleben nach zwei Jahren betrugen 100% unter Osimertinib und 93% unter Placebo. Das mediane Gesamtüberleben wurde jedoch in keinem der beiden Arme erreicht.

Bei Betrachtung der Sicherheits- und Nebenwirkungsdaten betrug die mediane Einnahmedauer von Osimertinib 22,3 Monate und die von Placebo 18,4 Monate. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Durchfall, Paronychie/Entzündung an den Nagelrändern und trockene Haut. Alle diese Nebenwirkungen waren Grad 1-2 (leicht).

Als Nebenwirkungen von Grad 3-4 (schwer):

• Interstitielle Lungenerkrankung bei 3% der mit Osimertinib behandelten Patienten (bei 10 Patienten),
• EKG-Veränderungen beziehungsweise QT-Verlängerung wurden im Osimertinib-Arm bei 7% (22 Patienten) und im Placeboarm bei 1% (4 Patienten) beobachtet.
• Es wurden keine auf die Einnahme von Osimertinib zurückzuführenden Todesfälle beobachtet.

Fazit & Kommentar

Die Daten zum Gesamtüberleben, zur Rate von Hirnmetastasen, zu Lebensqualitätswerten und zu zusätzlichen molekularen Analysen dieser Studie werden im laufenden Nachbeobachtungsprozess ausgewertet. Interessante offene Fragen zur Studie betreffen die operativen Unterschiede zwischen den Patientengruppen und die Merkmale der Patienten ohne adjuvante Chemotherapie. Ein kritischer Punkt ist hier die Dauer der adjuvanten Anwendung von Osimertinib. Ich denke, die Einnahme von Osimertinib über 3 Jahre wird künftig diskutiert werden. Ein weiterer wahrscheinlicher Diskussionspunkt ist, dass bei Entwicklung von Metastasen für diese Patienten zumindest derzeit kein wirksamer Tyrosinkinase-Inhibitor und kein Chemotherapieschema zur Verfügung stehen. Diese Studie ist die erste, die bei EGFR-mutiertem KHDAK einen statistisch und klinisch bedeutsamen Beitrag einer zielgerichteten Therapie zeigt. Sie zeigt, dass Osimertinib ebenso wie bei metastasierter Erkrankung auch im Frühstadium wirksam ist. Der Nutzen war bei Patienten im Stadium III ausgeprägter, wurde aber in allen Untergruppen beobachtet.

Die derzeitigen Ergebnisse der ADAURA-Studie deuten darauf hin, dass Osimertinib bei operiertem EGFR-mutiertem KHDAK in der adjuvanten Behandlung von Patienten mit hohem postoperativem Rückfallrisiko zur Standardtherapie werden wird.

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