GEN: Eine sehr persönliche Geschichte – Zusammenfassung des Buches eines Onkologen

Mit dem Pulitzer-Preis ausgezeichneter medizinischer Onkologe Dr. Siddhartha Mukherjee legt in seinem 2. Buch „GEN: Eine sehr persönliche Geschichte“ erneut eine mit gewaltigem Aufwand zusammengestellte Chronologie vor (siehe Besprechung des ersten Buches). Wie er selbst sagt, ist dies die Vorgeschichte des Krebses. Der Held, bevor er zum Bösewicht wird ... Auch diesmal werde ich meine Gedanken zum Buch mit Ihnen teilen.

„Wir dachten, unsere Zukunft läge in den Sternen. Jetzt wissen wir, dass sie in unseren Genen liegt.“ James Watson

Die Geschichte der Vererbung

Wie Vererbung funktioniert und ermöglicht wird, ist eine Frage, über die Philosophen viele Jahre nachgedacht haben. Vor allem die Ähnlichkeit von Kindern mit ihren Eltern warf diese Frage auf. Wie können Organismen andere Organismen hervorbringen, die ihnen so ähnlich sind, unter manchen Umständen sogar außerordentlich ähnlich? In jener Zeit, als Zellen noch unbekannt waren, besagten die ersten Theorien, die Erbinformation liege im männlichen Samen. Die Frau ermögliche lediglich wie ein bestelltes Feld, dass aus dieser Information ein Mensch entstehe. Die Beziehung der Mutter zum Kind wäre damit nicht enger gewesen als die eines Fremden. Aristoteles wies jedoch darauf hin, dass dies falsch sei: Kinder ähnelten auch ihren Müttern, und diese Ähnlichkeit könne sogar Generationen später fortbestehen. Doch auch Aristoteles beschrieb den mütterlichen Beitrag eher als Umwelt denn als Informationsübertragung und das Lebewesen als gemeinsames Ergebnis von Umwelt und Information. Was aber war die vom Vater kommende Information? War sie wie eine auf Pergament geschriebene Nachricht? Wie sorgte sie dafür, dass aus Samen ein Mensch wurde? Weil die Denker diese Frage damals nicht lösen konnten, entwickelten sie eine viel einfachere Erklärung: Im Samen befand sich ein winziger Mensch, der sich im Mutterleib ausdehnte und wuchs. Diese Erklärung leuchtete Biologen so sehr ein, dass sie nach der Erfindung des Mikroskops fieberhaft nach diesem Miniaturmenschen suchten. Einige behaupteten sogar, ihn gesehen zu haben. Wäre diese Vorstellung wahr gewesen, hätten auch in diesem winzigen Menschen weitere Miniaturmenschen stecken müssen. Die Theorie beruhte schließlich darauf, dass es keine Erbinformation gebe; ohne Information mussten Menschen immer aus einer vorgegebenen Form entstehen. Das ließ den Menschen einer Matrjoschka ähneln.

Charlis Darwin – Die Entstehung der Arten

Die ungewöhnlichste Theorie zur Vererbung stammte von Charlis Darwin. Auch heute fällt es vielen schwer, sie zu akzeptieren. Darwin entdeckte diese Theorie nach seiner Forschungsreise nach Südamerika. Während der Reise sammelte er auf jeder Insel Fossilproben und schickte sie nach London. Er hielt die Exemplare jedoch für unterschiedliche Vögel. Er hatte einen Klassifikationsfehler gemacht; nur ein geübtes Auge konnte erkennen, dass all diese Vögel Finkenarten waren. Ihre Schnäbel und Krallen unterschieden sich so stark, dass sich am Vogel erkennen ließ, von welcher Insel er stammte. Jede Insel hatte ihre eigene Finkenart. Nach der Reise begann Darwin, seine Theorie allmählich zu entwickeln. Damit sie gelten konnte, brauchte er 2 verschiedene Mechanismen: natürliche Selektion und Mutation.

Natürliche Selektion (Auslese) bedeutet, dass unter sich wandelnden Umweltbedingungen und bei begrenzten Ressourcen Lebewesen mit dem am besten angepassten Erbgut überleben, während andere verschwinden. Kurz gesagt: Die Starken leben, die Schwachen sterben. Mit den Starken sind hier natürlich jene gemeint, die am besten an die jeweiligen Umweltbedingungen angepasst sind. Durch natürliche Selektion müsste die genetische Vielfalt nach einiger Zeit abnehmen. Was aber, wenn sich die veränderten Umweltbedingungen wieder umkehrten? Da die Organismen mit den zu den früheren Bedingungen passenden Genen bereits ausgestorben wären, gäbe es keine angepassten Lebewesen mehr, und die Art würde enden. Wir wissen jedoch, dass es anders war. Populationen bewahrten auf irgendeine Weise ihre genetische Vielfalt. Darwin erklärte dies durch Mutation. Durch Mutationen brachten Populationen, wenn auch sehr selten, Organismen mit unterschiedlichem genetischem Aufbau hervor.

Er veröffentlichte diese Idee 1859 in seinem Buch „Die Entstehung der Arten“. Alle Exemplare waren am ersten Tag ausverkauft. Begeisterte Besprechungen trafen in großer Zahl ein. Wenn sich dies bestätige, sei es eine revolutionäre Arbeit, hieß es. Andererseits zog Darwin auch den Zorn vieler Menschen auf sich. Zur menschlichen Evolution schrieb er in seinem Buch lediglich: „Auf den Ursprung und die Geschichte des Menschen wird Licht fallen“. Er ging bewusst nicht näher auf das Thema ein und hielt sich bedeckt. Nach den philosophischen Konsequenzen seiner Theorie war der Mensch jedoch keine Ausnahme.

Von natürlicher zu künstlicher Selektion

Jede neue Erkenntnis über die Natur bringt uns auf die Frage: „Wie könnte ich das künstlich nachmachen oder diesen Prozess beeinflussen?“ Daraus ergeben sich mögliche Anwendungsgebiete. Bei der Genetik sind diese Anwendungen jedoch nicht immer so harmlos und allgemein nützlich wie der Bau eines Aufzugs mithilfe des physikalischen Pendelprinzips, wenn man Aufzugsunfälle ausnimmt. Das größte Beispiel dafür ist der Nationalsozialismus, den der Biologe Fritz Lenz als „... nichts anderes als angewandte Biologie“ bezeichnete.

Mit der Machtübernahme der Nationalsozialisten und den unbegrenzten Gesetzgebungsvollmachten des Parlaments für Adolf Hitler beschleunigte sich dieser Prozess. Die Nationalsozialisten hatten solche Praktiken nicht als Erste vorgeschlagen. Mit dem wachsenden genetischen Wissen wurde auf Konferenzen zur sogenannten „Menschenzüchtung“ diskutiert, zum Wohl der Gesellschaft nur kluge, erfolgreiche und schöne Menschen zur Fortpflanzung zuzulassen und andere zu sterilisieren. Viele angesehene Wissenschaftler nahmen daran teil und unterstützten diese Strömung. Die Nationalsozialisten trieben sie jedoch über die Grenzen der Vorstellungskraft hinaus. Was mit Sterilisationen begann, führte bis zu Hinrichtungen. Dazu verkauften sie den Menschen Wunschbilder. Im ganzen Land wurden in Kinos Filme gezeigt, die vorführten, wie „fehlerhafte“ Menschen seien. In diesen Filmen waren Frauen und Kinder mit Schizophrenie zu sehen. Daneben präsentierten die muskulösen, makellosen Körper der deutschen Olympiamannschaft wie griechische Statuen genetische Vollkommenheit. Die von diesen Bildern geblendeten Menschen protestierten nicht gegen die Sterilisationen. Nach einiger Zeit bezogen die Gesetze auch gefährliche Straftäter ein. Zu diesen vermeintlichen Verbrechen zählten auch Opposition, Journalismus und Schriftstellerei. Um 1934 wurden monatlich etwa 5 Tausend Menschen sterilisiert. Hitler wollte diese Sterilisationsmaßnahmen zur Euthanasie ausweiten, fürchtete aber die Reaktion der Bevölkerung. Dann bot sich ihm die erhoffte Gelegenheit: Eine Familie bat Hitler um Euthanasie für ihr blindes und mit fehlgebildeten Gliedmaßen geborenes Kind. Damit würden sie ihrem Volk dienen. Hitler nutzte die Gelegenheit, um das Verfahren auszuweiten und durch ein Euthanasieprogramm landesweit „fehlerhafte“ Kinder zu beseitigen. Auch eine Bezeichnung gab es für diese Kinder bereits: „lebensunwertes Leben“. Der Grund für das weitere Vorgehen war einfach: Sterilisation schützte die Zukunft, Euthanasie dagegen die Gegenwart. Selbst in Schulbüchern stand, ein „fehlerhafter“ Mensch koste den deutschen Staat 50.000 Mark.

Die Rolle der Gene beim Phänotyp?

Um den bestimmenden Einfluss der Gene auf den Menschen besser zu verstehen, musste bei identischer genetischer Ausstattung der Einfluss der Umwelt bestimmt werden. Hatten Gene das letzte Wort, oder spielte die Umwelt bei ihrer Expression eine große Rolle? Am besten ließ sich das durch die Untersuchung eineiiger Zwillinge herausfinden. Viele Zwillingsstudien zeigten sowohl Ähnlichkeiten als auch Unterschiede. In einer Studie wurde selbst bei einer genetisch bedingten Erkrankung wie Typ-1-Diabetes eine Übereinstimmung zwischen Geschwistern von etwa 35% gezeigt. Bei manchen charakteristischen Eigenschaften konnten sich Zwillinge jedoch gegensätzlich verhalten, um ihrer Umgebung ihre Unterschiedlichkeit zu zeigen. Entstand dies möglicherweise eher als Reaktion auf ihre Gene denn durch eine genetisch bedingte Verschiedenheit? Um das zu klären, war ein anderer Ansatz nötig. Der Verhaltenspsychologe Thomas Bouchard fand einen Weg: Mit einer Zeitungsanzeige suchte er nach Zwillingen, die seit Geburt von verschiedenen Familien adoptiert worden waren. Das war eine enorme Gelegenheit. Durch den Vergleich getrennt und im selben Haushalt aufgewachsener Zwillinge konnte er die Beziehung zwischen Genen und Umwelt aufdecken. Die Datenmenge wuchs. Um die sozioökonomische Schicht der Zwillinge zu bestimmen, wurden äußerst genaue Fragebögen erstellt. Zur kulturellen Einordnung gab es etwa kluge Fragen wie: „Gab es zu Hause ein Teleskop, eine Enzyklopädie oder ein originales Kunstwerk?“ Über 11 Jahre wurden die Zwillinge verschiedenen physiologischen und psychologischen Tests unterzogen. Die Ergebnisse waren sehr interessant. Die Ähnlichkeit zwischen den Zwillingen blieb in den Tests jedes Mal stabil. Bei körperlichen Merkmalen war eine Korrelation ohnehin zu erwarten. Bemerkenswert war jedoch, dass selbst Grundzüge des Temperaments, Persönlichkeit, Vorlieben, Verhaltensweisen und Einstellungen in unabhängig durchgeführten Tests eine Korrelation zwischen 0,50 und 0,60 zeigten. Bei getrennt aufgewachsenen eineiigen Zwillingen war dieser Wert sogar ungefähr derselbe wie bei gemeinsam aufgewachsenen. Wie oben erwähnt, zeigte selbst Typ-1-Diabetes, dessen genetischer Zusammenhang unbestritten ist, eine Korrelation von 0,35.

Die Studie hatte verblüffende Ergebnisse. Die Ähnlichkeit sozialer und politischer Neigungen war bei getrennt aufgewachsenen Zwillingen genauso groß wie bei gemeinsam aufgewachsenen. War ein Geschwister liberal, war es das andere auch; war eines konservativ, war das andere ebenfalls konservativ. Auch bei Religiosität und Glauben gab es große Übereinstimmung. Entweder waren beide religiös oder beide der Religion fern. Traditionalismus, im Test als „Neigung zur Unterordnung unter die Macht“ bezeichnet, zeigte ebenfalls hohe Übereinstimmung. Der Anteil der Gene war unbestreitbar groß.

Ein weiteres Beispiel betraf das Geschlecht. In akademischen Kreisen war in den 1960er-Jahren die Ansicht verbreitet, Geschlechtsidentität sei nicht angeboren, sondern werde Kindern durch soziales Verhalten und kulturelle Nachahmung eingeprägt. Der Psychiater John Money von der Johns Hopkins University war einer der entschiedensten Anhänger dieser Auffassung. Er befürwortete eine „Neuzuweisung des Geschlechts“, indem Geschlechtsidentität durch Verhaltens- und Hormontherapie gelenkt werde. Eines Tages kam ein Junge in seine Klinik, dessen Penis bei einer Beschneidung durch das Ungeschick des Chirurgen schwer beschädigt worden war. Es handelte sich um Bruce Reimer, geboren 1965. Money riet der Familie, die alles für ihr Kind zu tun bereit war, den Jungen kastrieren zu lassen und als Mädchen aufzuziehen. Auf seinen Rat wurde Bruce in Brenda umbenannt, bekam Mädchenkleidung und wurde wie ein Mädchen behandelt. Die Haare ließ man wachsen. Als Spielzeug gab es eine Stoffpuppe und eine Nähmaschine. Lehrern und Freunden wurde nichts darüber gesagt.

Brenda hatte auch einen eineiigen Zwillingsbruder namens Brian. Er wurde weiterhin wie ein Junge behandelt. Money bestellte die Kinder regelmäßig in seine Klinik und untersuchte sie. Als sich die Pubertät näherte, begann Brenda eine Östrogentherapie; beim Eintritt in die Pubertät wurde eine künstliche Vagina operativ angelegt. Money veröffentlichte Artikel über diesen Erfolg, die häufig zitiert wurden. Seinen Veröffentlichungen zufolge hatte Brenda sich hervorragend an die neue Identität angepasst.

In Wirklichkeit war die Idee ein vollständiges Fiasko. Mit 4 Jahren zerschnitt Brenda die Mädchenkleidung, die sie tragen musste, mit einer Schere. Wenn ihr gesagt wurde, sie solle wie ein Mädchen gehen und sich so verhalten, bekam sie Nervenzusammenbrüche. In der Schule benutzte sie zwar wie verlangt die Mädchentoilette, urinierte aber im Stehen mit gespreizten Beinen. Brenda war ein ausgesprochener Wildfang. Nach 14 Jahren setzte sie diesem Unsinn ein Ende. Sie lehnte die Vaginaloperation ab, setzte die Östrogentabletten ab und ließ das gewachsene Brustgewebe entfernen. Sie begann wieder, sich Testosteron spritzen zu lassen, und änderte ihren Namen in David. 1990 heiratete er eine Frau, konnte sich aber von Wut-, Verleugnungs- und Depressionskrisen aufgrund seiner Erlebnisse nicht befreien. Er verlor seine Arbeit, und die Ehe scheiterte. Nach einem heftigen Streit mit seiner Frau nahm er sich 2004 das Leben. David Reimers Fall war nicht der einzige. In den 1970er- und 1980er-Jahren wurden viele ähnliche Fälle dokumentiert.

Hier ist Folgendes anzumerken: Einerseits sprechen wir von einem Gen, das das Geschlecht des Menschen bestimmt; andererseits sehen wir heute, dass Geschlechtsidentitäten nicht schwarz oder weiß sind, sondern auf einem Spektrum liegen. Dieses als SRY bekannte Geschlechtsgen bestimmt klar, ob die Zelle männlich oder weiblich ist. Stellen wir uns aber ein Gen namens TGY vor, das der Wirkung von SRY im Gehirn großen Widerstand entgegensetzt. Dann würde der Körper das männliche Signal empfangen und männlich werden, das Gehirn hätte aber Schwierigkeiten, dieses Signal zu verstehen, und würde sich vielleicht psychologisch als weiblich wahrnehmen. In der Hierarchie des sozialen Geschlechts steht also SRY ganz oben; darunter gibt es verändernde Mechanismen, etwa Umwelt und epigenetische Mechanismen, auf die wir später eingehen.

Sind Gene die einzige bestimmende Größe des Phänotyps?

Zwillingsstudien zeigen, wie stark der Einfluss der Gene ist. Wie aber können wir den Umwelteinfluss messen? Dazu müssen wir eine Studie von 2010 betrachten. In den 1990er-Jahren wurde ein Zusammenhang zwischen einem Gen namens 5 HTTLPR und psychischem Stress gefunden. Dieses Gen codiert ein Protein, das Signale zwischen bestimmten Nervenzellen steuert. Seine kurze, als „hochriskant“ bezeichnete Variante wurde häufig mit Alkoholismus, Trauma und Depression verbunden. 2010 startete eine Forschergruppe in einer benachteiligten ländlichen Gegend des amerikanischen Bundesstaates Georgea das Projekt „Starke afroamerikanische Familien“. Dort waren die Kriminalitätsraten sehr hoch, alleinerziehende Mütter sorgten allein für den Haushalt, und Spritzen lagen auf dem Boden. Man fand 600 afroamerikanische Familien mit Kindern im Jugendalter und teilte sie zufällig in zwei Gruppen. Eine Gruppe erhielt 7 Wochen lang intensive Schulung zu Alkoholismus, Impulsivität und Drogenkonsum. Bei den Kindern beider Gruppen wurden die Varianten des Gens 5 HTTLPR sequenziert.

Das erste Ergebnis der Studie entsprach den Erwartungen. Kinder mit der kurzen Variante in der Kontrollgruppe neigten 2-mal stärker zu Hochrisikoverhalten. Sie tranken mehr Alkohol und nahmen mehr Drogen. Das passte zu den früheren Befunden, wonach diese Variante ein hohes Risiko trage.

Das zweite Ergebnis war überraschend. Kinder mit der kurzen Variante in der Interventionsgruppe normalisierten sich mit Unterstützung am schnellsten und zeigten auch die deutlichsten Veränderungen. Offenbar codierte die Variante einen Stresssensor, der psychisch empfindlich machte und die Kinder sowohl auf negative als auch positive Einflüsse empfindlicher reagieren ließ. Kinder ohne diese Variante wurden vielleicht weniger von widrigen Umständen beeinflusst, reagierten aber auch schwächer auf positive Veränderungen der Umgebung und waren gleichgültiger. Sozialplaner gingen noch weiter und schlugen vor, zur optimalen Nutzung begrenzter Ressourcen empfindlichere Kinder an besseren Schulen unterzubringen, um den größten Nutzen zu erzielen. Da dies auch die Ethik berührt, werde ich es unter einer anderen Überschrift betrachten.

Epigenetik

„Über den Genen“ ist die wörtliche Bedeutung der Epigenetik, die Variationen umfasst, die nicht durch Veränderungen der DNA-Sequenz verursacht werden, aber dennoch erblich sind und sich im Phänotyp zeigen. Das bekannteste Beispiel dafür ist der „Hongerwinter“, der sich in das nationale Gedächtnis der Niederländer eingebrannt hat. Während des Zweiten Weltkriegs unterbrachen deutsche Soldaten die Nahrungsmittelversorgung der Niederlande und ließen die Bevölkerung hungern. Diese im Winter 1944 beginnende Hungersnot dauerte bis 1945. Zehntausende Frauen, Männer und Kinder verhungerten, Millionen überlebten. Forscher konnten damals die Folgen einer plötzlichen Hungersnot für Menschen beobachten. Folgen wie Wachstumsverzögerungen durch Unterernährung waren ohnehin zu erwarten. Bei Kindern, die diesen Winter überstanden, traten chronische Probleme wie Depression, Angststörungen, Herzprobleme, Zahnfleischprobleme, Osteoporose und Diabetes auf. In den 1980er-Jahren bemerkte man etwas Interessantes: Die meisten Kinder von Frauen, die während der Hungersnot schwanger waren, erkrankten nach Geburt und Heranwachsen an Leiden wie starker Adipositas und Herzerkrankungen. Dass die Kinder im Mutterleib von der Hungersnot beeinflusst wurden, mag nicht sehr überraschend sein. In den 1990er-Jahren fand man jedoch etwas noch Interessanteres: Auch bei den Enkeln der von der Hungersnot betroffenen Menschen häuften sich dieselben Gesundheitsprobleme. Wie auch immer die harten Hungerjahre die Gene beeinflusst hatten, die Folgen hielten über 3 Generationen an. Das Ereignis hatte sich also nicht nur in das Gedächtnis der Nation, sondern auch in das der Gene eingeschrieben.

Nicht unerwähnt bleiben soll, dass einige Wissenschaftler das eigentliche Problem der Hongerwinter-Studien in den Studien selbst sehen: Eltern, die Ernährungsprobleme erlebt hatten, hätten durch Eingriffe in die Ernährungsgewohnheiten und Entscheidungen ihrer Kinder diesen Effekt verursacht. Nach dieser Auffassung wird keine Genetik von Generation zu Generation weitergegeben, sondern eine kulturelle oder ernährungsbezogene Entscheidung.

Wie konnte aber dieser Einfluss vererbt werden, ohne die Gene zu verändern? Hatten Gene ein eigenes Gedächtnis? Und wie funktionierte es?

Nur 2% des Genoms codieren Proteine, und auch dieser Codierungsprozess wird von Proteinen reguliert. In dieser Hinsicht gleicht jedes Gen einem Schalter. Ein benötigter Genschalter wird durch ein Protein aktiviert, und die Expression beginnt. Nicht benötigte Gene werden dagegen durch Ausschalten stillgelegt. Der Organismus verwirklicht dies durch Histonmethylierung. Ohne die DNA zu verändern, setzt er also Markierungen darauf, die angeben: Hier wird synthetisiert, dort nicht. So funktioniert der epigenetische Mechanismus.

Ethik in der Gentechnik

Der Autor stellt auch die technologischen Fortschritte in der Genetik chronologisch dar. In unserem kürzlich veröffentlichten Artikel haben auch wir dieses Thema angesprochen. Deshalb widmeten wir uns hier eher den Fragen, die diese Entwicklungen hinterlassen, als den Technologien selbst. Erinnern Sie sich noch einmal an das oben beschriebene Experiment mit Afroamerikanern. Was wäre geschehen, wenn unsere Fähigkeit zum Eingriff in Gene sehr weit entwickelt gewesen wäre und wir über die kurze Variante des Gens 5 HTTLPR nur ihren Zusammenhang mit schlechten Gewohnheiten wie Alkoholismus gekannt hätten, ohne genauere Forschung? Hätten wir dann diese kurze Genvariante ohne Zögern aus dem Genpool entfernt, mit der Begründung, es sei zum Wohl der Gesellschaft? Hätten wir unwissentlich die gesamte Menschheit gleichgültiger gemacht? Nun kennen wir die Beziehung zwischen dem Gen 5 HTTPLR und der Umwelt besser. Was aber, wenn wir später eine andere, heute noch unbekannte Eigenschaft entdecken? Wir haben alle gesehen, wozu es führte, als Regierungen die Befugnis zum Eingriff in die Vererbung übertragen wurde. Gemeinsam werden wir in Zukunft sehen, welche Folgen eine Übertragung dieser Eingriffe auf Einzelpersonen haben wird. Vorerst liegt noch ein weiter Weg vor uns.

„Nur wir Menschen wollen auch die Zukunft besitzen.“ – Tom Stoppard, The Coast of Utopia