Pulitzer Ödülü sahibi Tıbbi Onkolog Dr. Siddhartha Mukherjee'nin 2. kitabı "GEN: Hayli Kişisel Bir Hikaye"de yine muazzam bir emek ile derlenmiş kronoloji görüyoruz (bakınız ilk kitabın incelemesi). Bu kendisinin de dediği gibi kanserin öncesinin hikayesi. Kahramanın kötü adama dönüşmeden önceki hali... Yine sizlerle kitap üzerindeki düşüncelerimi paylaşacağım.

"Geleceğimizin yıldızlarda olduğunu düşünürdük. Artık genlerimizde olduğunu biliyoruz." James Watson

Kalıtımın geçmişi

Kalıtımın nasıl olduğu, nasıl sağlandığı filozofların uzun yıllar üzerine düşündüğü bir konu. Bu daha çok evlatların anne-babalarına benzemelerinden ötürü akla takılan bir soru. Nasıl olur da hele ki bazı koşullarda aşırı olmak üzere, organizmalar kendilerine bu kadar benzeyen başka organizmalar meydana getirebilir? Hücre diye bir şeyin bilinmediği bu yıllarda ortaya atılan ilk teoriler bu kalıtım bilgisinin erkeğin menisinde bulunduğuydu. Kadın ise sadece tohum ekilmiş tarla gibi bu bilgiden insanın gelişmesini sağlıyordu. Yani annenin çocuk ile bağı bir yabancıdan daha yakın değildi. Fakat Aristoteles bu fikrin yanlış olduğunu, çünkü çocukların annelerine de benzediğini, hatta bu benzemenin bazen kuşaklar sonra bile devam ettiğine dikkat çekti. Ama Aristoteles de annenin katkısını bir bilgi aktarımından ziyade çevre diye nitelendirdi, canlıyı da çevre ve bilginin ortak sonucu olarak. Ama babadan gelen bilgi nasıl bir şeydi? Parşömen kağıdına sarılı bir bilgi miydi? Bu bilgi nasıl oluyor da meninin insana dönüşmesini sağlıyordu? Düşünürler o zaman içinde bu sorunun içinden çıkamayınca çok daha basit bir çözüm ürettiler. Meni de minyatür bir insan vardı ve annenin rahminde genleşerek büyüyordu. Bu açıklama biyologların o kadar kafasına yattı ki, mikroskop bulunduğu yıllarda deli gibi o minyatür insanı aradılar. Hatta onu gördükleri söyleyenler bile vardı. Böyle bir düşüncenin gerçek olması demek, bu minyatür insanın içinde de minyatür insanların bulunması demekti. Çünkü zaten kalıtsal bir bilgi olmadığını söyleyerek bu teoriyi ortaya atmışlardı, yani ortada bilgi yoksa hep bir kalıp üzerine insanlar geliyordu. Bu da insanı bir matruşka oyuncağına benzetiyordu.

Charlis Darwin – Türlerin Kökeni

Kalıtım ile ilgili en aykırı teori Charlis Darwin'den gelmiştir. Bugün bile birçoğu tarafından hazmedilmesi zor bir kuramdır. Darwin bu kuramı Güney Amerika'daki keşif gezisinin akabinde keşfetti. Gezisi sırasında her adadan fosil örnekleri alıp Londra'ya yolluyordu, fakat Darwin bu örneklerin farklı farklı kuşlara ait olduğunu düşünüyordu. Sınıflandırmada bir hata yapmıştı, ama sadece usta bir göz bu kuşların hepsinin bir ispinoz türü olduğunu anlayabilirdi. Gagaları, pençeleri o kadar farklıydı ki kuşa bakıp hangi adadan geldiğini söylemek mümkündü. Her adanın kendine has bir ispinoz türü vardı. Gezisi sonrasında Darwin kuramı yavaş yavaş kafasında oluşturmaya başlamıştı. Kuramının geçerli olabilmesi için 2 farklı mekanizmaya ihtiyacı vardı; doğal seleksiyon ve mutasyon.

Doğal seleksiyon (seçilim) değişen çevre koşulları ve sınırlı kaynak altında en uyumlu kalıtıma sahip olan canlıların hayatta kalırken diğerlerinin kaybolup gitmesidir. Kısacası güçlüler yaşar, zayıflar ölür. Tabii ki buradaki güçlüler, o çevre koşulları ile en uyumlu olanlardır. Doğal seleksiyona göre bir müddet sonra çevrede genetik çeşitliliğin azalması gerekiyor. Ya değişen çevre koşulları bu defa tersine dönerse? O zaman eski çevre koşulları ile uyumlu olan genleri taşıyan organizmaların yok olmuş olduğundan hiçbir uyumlu canlı kalmamış ve bu da neslin sonunu getirmiş olurdu. Ama öyle olmadığını biliyoruz. Popülasyonlar bir şekilde genetik çeşitliliklerini koruyorlardı. İşte bunu da mutasyonla açıklıyordu Darwin. Popülasyonlar çok seyrek de olsa mutasyonlar vasıtası ile farklı genetik yapıdaki organizmaları meydana getiriyordu.

Bu fikrini "Türlerin Kökeni" kitabı ile 1859'da yayınladı. Tüm kitaplar ilk günde satıldı. İnanılmaz beğeni yorumları yağmaya başlamıştı. Eğer bu doğrulanırsa devrim niteliğinde bir çalışma diyorlardı. Diğer bir yandan birçoklarının da öfkesini üzerine çekmişti Darwin. Kitabında insanın evrimi ile ilgili sadece "İnsanın kökeni ve tarihi üstüne ışık düşürülecek" diyerek bu konuya bilhassa temas etmemiş ve ağzını sıkı tutmuştu. Ama kuramın felsefi içerimlerine göre insan bir istisna değildi.

Doğal seçilimden yapay seçilime

Doğaya dair öğrendiğimiz her yeni bilgi bizde "acaba bunu yapay olarak nasıl yapabilirim veya nasıl bu süreci manipüle edebilirim?" sorusunu aklımıza getiriyor. Bu da bir takım olası kullanım alanları belirliyor. Fakat konu genetik olunca bu uygulamalar fizikteki sarkaç prensibi sayesinde asansör yapımı gibi zararsız (asansör kazalarını saymazsak) ve de genele faydalı olmayabiliyor. Bunun en büyük örneği biyolog Fritz Lenz'in "...uygulamalı biyolojiden başka bir şey değildir" dediği Nazizimdir.

Nazilerin başa gelmesi ve meclisin Adolf Hitler'e yasa çıkarabilmesi için sınırsız yetki vermesi ile birlikte bu süreç hızlanmıştır. Bu uygulamaları ilk söyleyenler Naziler değildi. İnsanların genetik bilgi birikimlerinin artması ile "İnsan ıslahı" diye nitelendirdikleri konferanslarda toplumun yararı için sadece zeki, başarılı ve güzel insanları üremesine izin verilip diğer insanların kısırlaştırılması tartışılan konulardı. Birçok saygıdeğer bilim insanı bu konferanslara katılıp bu akımın destekçisi oluyordu. Fakat Naziler bu akımı hayal gücünün sınırlarının ötesine taşıdılar. İlk başta kısırlaştırma ile başlayan bu uygulamalar idamlara kadar gitti. Bunu yapabilmek için insanlara hayal satıyorlardı. Ülkenin dört bir yanında sinemalarda "kusurlu" insanların nasıl olduğunu gösteren filmler oynatılmaya başlandı. Bu filmlerde şizofreni kadın ve çocuklar vardı. Diğer bir yandan Yunan heykelleri misali Alman olimpiyat takımının kaslı ve kusursuz vücutları seyircilere genetik mükemmelliği sunuyordu. Bu hayallerle büyülenen insanlar kısırlaştırmalara ses çıkarmadılar. Yasalar bir süre sonra tehlikeli suçluları da işin içine dahil etmeye başladı. Bu suçlara muhalifler, gazeteciler ve yazarlar da dahildi. 1934'lere gelindiğinde ayda yaklaşık 5 bin kişi kısırlaştırılır olmuştu. Hitler bu kısırlaştırma çalışmalarını ötenaziye terfi ettirmek istiyordu fakat halkın tepkisinden korkuyordu. Neyse ki istediği fırsat ayağına geldi. Bir aile sakat uzuvlar ve kör doğan çocukları için Hitler'den ötenazi talep etti. Böylelikle uluslarına hizmette bulunmuş olacaklardı. Fırsatı kaçırmayan Hitler, bu uygulamayı genişletip ülke çapındaki kusurlu çocuklardan ötenazi programıyla kurtulacaktı. Bu çocuklara bir isim bile bulunmuştu "Yaşamaya değmez yaşamlar". Bu kadar ileri gitmelerinin sebebi basitti: kısırlaştırma geleceği koruyordu, ötenazi ise bugünü. Ders kitaplarında bile kusurlu bir insanın Alman hükümetine 50.000 Mark'a bedel olduğu yazılıydı.

Genlerin fenotipteki rolü?

Genin insan üzerindeki belirleyici etkisini daha iyi anlamak için aynı genetik yapılardaki çevrenin etkisinin belirlenmesi gerekiyordu. Yani gen mutlak söz sahibi miydi yoksa çevrenin bu genlerin ekspresyonu (ifadesi) sırasında büyük payı var mıydı? Anlaşılmasının en iyi yolu tek yumurta ikizlerini incelemekti. İkizler üzerinde yapılan bir çok araştırma ikizlerin benzer yönleri olduğu kadar aykırı yönlerinin de olduğunu gösteriyordu. Yapılan bir çalışmada bile Tip 1 diyabet gibi genetikle ilişkili bir hastalıkta kardeşler arası benzerliğin 35%'lerde olduğu gösterilmişti. Ama bazı karakteristik özelliklere bakıldığında ikizler, birbirlerinden farklı olduğunu çevrelerine yansıtmak için birbirlerinin zıddı şekilde davranabiliyorlardı. Bu genetiğin getirdiği bir benzemezlikten ziyade genlerine olan tepkiden mi meydana geliyordu acaba? Bunu çözmek için farklı bir yaklaşım gerekiyordu ve davranışsal psikolog Thomas Bouchard bunun yolunu buldu. Gazeteye ilan verip, doğuştan farklı ailelere evlatlık verilen ikizlerin peşine düştü. Bu muazzam bir fırsattı. Thomas Bouchard ayrı büyütülen ikizler ile aynı evde büyütülen ikizleri kıyaslayarak gen ile çevre ilişkisini açığa çıkarabilirdi. Veriler giderek birikiyordu. İkizlerin sosyoekonomik sınıflarının belirlenmesi için kılı kırk yaran anketler hazırlanmıştı. Örneğin kültürel sınıflarını belirleyebilmek için "evde teleskop, ansiklopedi, orjinal sanat eseri var mıydı?" gibi zekice hazırlanmış sorular vardı. 11 yıl boyunca ikizler türlü fizyolojik ve psikolojik testlerden geçirildi. Sonuçlar çok ilginçti. Yapılan testler ikizler arasındaki benzerlik istikrarını her seferinde korumuştu. Fiziksel özellikler açısından korelasyon zaten beklenen bir şeydi. Asıl ilginç olan ise mizacın temel unsurları, kişilik, tercihler, davranışlar ve tavırlar bile birbirinden bağımsız yapılan testlerde 0,50 ile 0,60 arasında bir korelasyon gösteriyordu. Hatta ayrı büyütülmüş özdeş ikizlerdeki bu oran birlikte büyütülmüş özdeş ikizlerdeki ile kabaca aynıydı. Yukarıda da belirttiğimiz gibi genetik olduğu tartışma götürmeyen tip-1 diyabet bile 0.35 korelasyon gösteriyordu.

Çalışma akıl almaz sonuçlara sahipti. Ayrı yetiştirilmiş ikizlerdeki sosyal ve politik eğilimlerdeki benzerlik oranı ile birlikte yetiştirilmiş ikizlerdeki benzerlik oranı aynıydı. Bir kardeş liberalse öteki de liberal, muhafazakarsa öteki de muhafazakar çıkıyordu. Dindarlık ve inançta da kardeşler arasında büyük uyuşum vardı. Ya iki kardeş de dindar, ya da ikisi birden dinden uzak oluyordu. Gelenekçilik veya testteki ifadesi ile "iktidara biata meyil" de yüksek uyuşum sergiliyordu. Genlerin payı yadsınamaz derecede büyüktü.

Bir başka örnek ise cinsiyet alanındaydı. 1960'larda akademik çevrede cinsel kimliğin doğuştan gelmediği, sosyal performans ve kültürel taklit yolu ile çocukların içine işlendiği gibi yaygın bir inanış vardı. Johns Hopkins Üniversitesinden psikiyatr John Money bu görüşün en sıkı takipçilerindendi. Cinsel kimliği davranış ve hormon terapisiyle yönlendirerek "baştan cinsiyet atama"yı savunuyordu. Bir gün Money'in kliniğine sünnet ameliyatı sırasında cerrahın beceriksizliğinden dolayı penisi büyük hasar görmüş bir erkek çocuk geldi. 1965'te doğan bu çocuk Bruce Reimer'dı. Money çocukları için her şeyi yapmaya hazır olan bu aileye çocuklarını hadım edip kız olarak yetiştirmelerini tavsiye etti. Money'in tavsiyeleri doğrultusunda Bruce'un ismi Brenda ile değiştirildi, kız kıyafetleri giydirilip kız gibi davranıldı. Saçları uzatıldı. Oyuncak olarak bez bebek ve dikiş makinesi verildi. Öğretmenlerine ve arkadaşlarına bu konudan hiç bahsedilmedi.

Brenda'nın bir de özdeş ikizi vardı, Brian adında bir oğlan çocuğu. Ona oğlan gibi davranılmaya devam edildi. Money düzenli aralıklarla çocukları kliniğine çağırıp kontrol ediyordu. Ergenliğe yaklaştığında Brenda'da östrojen tedavilerine başlandı ve ergenliğe ulaştığında yapay vajina ameliyatı yapıldı. Money bu başarı ile ilgili makaleler yayınladı. Makaleler bolca referans aldı. Money'in yazdıklarına göre Brenda yeni kimliğine harika uyum sağlamıştı.

Gerçekteyse fikir tam bir fiyaskoydu. Brenda 4 yaşındayken giymeye zorlandığı kız kıyafetlerini makasla kesti. Kız gibi yürümesi ve davranması söylendiğinde sinir krizleri geçiriyordu. Okulda söz dinleyip kızlar tuvaletini kullansa da ayakta bacaklarını açarak işiyordu. Brenda tam bir erkek fatmaydı. 14 yılın sonunda Brenda bu saçmalığa bir son verdi. Vajinal ameliyatı kabul etmedi. Östrojen haplarını bıraktı ve göğüsünde oluşan dolgunluğu aldırdı. Tekrardan testosteron enjekte ettirmeye başladı. Adını David'e değiştirdi. 1990'da bir kadınla evlendi fakat yaşadıklarında ötürü sinir, inkar, depresyon krizlerinden bir türlü kurtulamıyordu. İşini kaybetti. Evliliği başarısız oldu. 2004'te karısıyla girdiği sert bir tartışmanın ardından intihar etti. David Reimer vakası tek değildi. 1970 ve 1980'lerde onun gibi kayıtlara geçmiş bir sürü vaka mevcuttu.

Burada şunu belirtmekte fayda var. Bir yandan insanın cinsiyetine hakim olan bir genden bahsediyoruz, bir yandan da günümüzde cinsel kimliklerin siyah beyaz olarak değil de bir yelpazede yer aldığını görüyoruz. SRY diye bildiğimiz bu cinsiyet geni hücrenin erkek mi dişi mi olduğunu net bir şekilde belirliyor. Fakat TGY diye bir gen olduğunu ve genin SRY geninin beyindeki faaliyetlerinde büyük direnç gösterdiğini düşünelim. O zaman vücut erkeklik sinyalini algılayacak ve erkek olacak, ama beyin bu sinyali anlamada zorlanacak ve belki de kendisini psikolojik olarak dişi olarak algılayacak. Yani toplumsal cinsiyette hiyerarşinin en tepesinde SRY geni yer alırken, altındaysa modifiye edici bir takım mekanizmalar yer almaktadır (ileride değineceğimiz çevre ve epigenetik mekanizmalar gibi).

Fenotipin tek belirleyicisi gen midir?

İkiz kardeş çalışmalarına baktığımızda genin ne kadar etkili olduğunu görüyoruz. Peki çevrenin etkisini nasıl ölçebiliriz. Bunun içinde 2010'da yapılmış bir araştırmaya bakmamız gerekecek. 1990'larda 5 HTTLPR adlı bir genin ruhsal stresle ilişkisi olduğu bulundu. Bu gen belli nöronlar arasında sinyalleri yöneten bir proteini kodlar. Bu genin "yüksek riskli" diye adlandırılan kısa varyantlı hali sıklıkla alkolizm, travma ve depresyonla ilişkilendirilmiştir. 2010'da ise bir grup araştırmacı Amerikanın Georgea Eyaletinde geri kalmış kırsal bir bölgede "Güçlü Afro-Amerikan Aileler" diye bir proje başlattılar. Bu bölge suç oranlarının çok yüksek olduğu, bekar annelerin evi tek başına geçindirdiği, yerlerde enjektörlerin bulunduğu bir bölgeydi. Ergenlik çağında çocuğu olan 600 Afro-Amerikan aile bulundu. Aileler rastgele iki gruba ayrıldı. Bir gruba 7 hafta boyunca alkolizm, dürtüsellik ve uyuşturu kullanımıyla ilgili yoğun eğitim verildi. Her iki gruptaki çocuklar için 5 HTTLPR gen varyasyonları dizildi.

Çalışmanın ilk sonucu beklendiği gibiydi. Kontrol grubundaki kısa varyantı içeren çocuklarda yüksek riskli davranışlara yönelim 2 kat daha yüksekti. Bu çocuklar daha fazla alkol tüketiyor daha fazla uyuşturucu kullanıyorlardı. Kısacası yüksek risk taşıdığı yönündeki önceki bulgular ile uyuşuyordu.

İkinci sonuç ise şaşırtıcıydı. Müdahele grubundaki kısa varyanta sahip olan çocuklar kendilerine destek verildiğinde hem en hızlı biçimde normalleşiyorlar hem de en çarpıcı değişimleri onlar sağlıyorlardı. Anlaşılan bu varyant ruhsal açıdan duyarlı yapan bir stres sensörü kodluyordu ve bu duyaç çocukların hem olumsuz hem de olumlu müdahelelere daha duyarlı olmalarını sağlıyordu. Bu varyant bulunmayan çocuklar olumsuzluklardan çok etkilenmiyorlardı belki fakat ortamdaki olumlu değişikliklere de daha az tepki veriyorlar ve vurdumduymaz oluyorlardı. Sosyal mühendisler bunu daha da ileri götürüp kısıtlı kaynakları daha iyi kullanmak için daha duyarlı çocukları daha iyi okullara yerleştirip maksimum fayda sağlama fikrini sundular. Bu biraz da etiğin alanına girdiği için bunu bir başka başlıkta inceleyeceğim.

Epigenetik

Kelime anlamı olarak genler üstü manasına gelen epigenetik, DNA dizisindeki değişikliklerden kaynaklanmayan ama aynı zamanda da kalıtımsal olan ve fenotipe yansıyan varyasyonları içermektedir. Bunun ile ilgili en meşhur örnek Hollandalıların ulusal hafızalarına kazınan "Hongerwinter" olayıdır. İkinci dünya savaşı sırasında Alman askerleri Hollanda'nın gıda yollarını kesmiş ve onları aç bırakmıştı. 1944'ün kışında başlayan bu açlık 1945'e kadar sürmüş onbinlerce kadın, erkek ve çocuk açlıktan ölmüş, milyonlarcası hayatta kalmıştı. Bu yıllarda araştırmacılar ani bir kıtlığın insanlar üzerindeki etkisini gözleme fırsatı buldular. Yetersiz beslenmeden büyüme geriliği gibi sonuçlar zaten bekleniyordu. O kışı atlatan çocuklarda depresyon, kaygı bozukluğu, kalp sorunları, diş eti sorunları, kemik erimesi ve diyabet gibi kronik problemler ortaya çıktı. 1980'lerde ise ilginç bir şey fark ettiler. Kıtlık sırasında hamile olanların çocuklarının büyük çoğunluğunun doğup büyüdüğünde aşırı şişmanlık ve kalp rahatsızlığı gibi hastalıklara yakalandıkları ortaya çıktı. Bu anne karnındaki çocukların kıtlıktan etkilenmeleri çok şaşırtıcı gelmeyebilir. Fakat 1990'larda daha ilginç bir şey buldular. Kıtlık yıllarından etkilenen kişilerin torunlarında da aynı sağlık sorunlarında yaygınlık ortaya çıktı. Sert kıtlık yıllarının bu insanlardaki etkisi genleri nasıl etkilediyse 3 nesil boyunca devam ediyordu. Demek ki bu olay sadece ulusun hafızasına değil genlerin hafızasına da kazınmıştı.

Bazı bilim insanlarının Hongerwinter ile ilgili olarak asıl sorunun çalışmalarda olduğunu, beslenme sorunu yaşamış anne ve babaların, çocuklarının beslenme alışkanlıklarına ve seçimlerine müdahale ederek böyle bir etkiye sebep olduklarını iddia ettiklerini de belirtmeden geçmeyelim. Bu görüşe göre kuşaktan kuşağa aktarılan şey genetik değil, kültürel veya beslenmeyle alakalı bir seçim.

Peki genlerde değişime yol açmayan bu etken nasıl oluyordu da kalıtılabiliyordu? Genlerin kendi hafızaları mı vardı? Peki bu hafıza nasıl çalışıyordu?

Genomun sadece 2%'lik bir kısmı protein kodlar ve bu protein kodlama işlemi yine proteinler tarafında düzenlenir. Bu yönden her bir gen şartel gibidir. İhtiyaç duyulan gen şarteli protein vasıtası ile aktif hale getirilir ve ekspresyon başlar. Gerek duyulmayan genler ise şartelin kapatılması ile susturulur. Organizma bunu histon metilasyonu ile gerçekleştirir. Yani DNA'yı değiştirmeden, üzerine bir takım işaretler koyarak, buralar sentezlenecek buralar sentezlenmeyecek diye belirtir. İşte epigenetik mekanizması böyle işler.

Genetik mühendislikte etik

Yazar kitapta genetik alanındaki teknolojik gelişmelere de kronolojik bir şekilde yer vermiştir. Geçenlerde yayımladığımız yazımızda bu konuya biz de değinmiştik. Onun için bu yazımızda teknolojik gelişmelerden ziyade bu gelişmelerin akıllarda bıraktığı soru işaretlerine değindik. Yukarıda Afro-Amerikanlar üzerindeki deneyi tekrar hatırlamanızı istiyorum. Eğer genlere müdahele yeteneğimiz çok gelişmiş olsaydı ve 5 HTTLPR geninin kısa varyantının sadece alkolizm gibi kötü alışkanlıklarla olan ilişkisini biliyor olup daha detaylı bir araştırmaya sahip olmasaydık ne olacaktı? O zaman toplumun iyiliği için diyerekten genom havuzundan bu genin kısa varyantını tereddüt etmeden silip atacak mıydık? Tüm insanlığın farkında olmadan daha vurdumduymaz olmasına mı yol açacaktık? Peki şimdi 5 HTTPLR geninin çevreyle olan ilişkisini daha iyi biliyoruz. Ya ileride şimdilik bilmediğimiz farklı bir özelliğini keşfedersek ne olacak? Zamanında kalıtıma müdahale yetkisinin hükümetlere devredildiğinde nelere yol açtığını hepimiz gördük. Gelecekte ise bu müdahalenin şahıslara devredildiğinde ne gibi sonuçlar doğuracağını hep beraber göreceğiz. Şimdilik daha gidecek çok yolumuz var.

"Bir tek biz insanlar geleceğin de sahibi olmak istiyoruz." -Tom Stoppard, The Coast of Utopia