ГЕН: весьма личная история — краткое изложение книги онколога

Пулитцеровской премии лауреата, клинического онколога доктора Сиддхартхи Мукерджи2 книга «ГЕН: весьма личная история» вновь представляет хронологию, собранную огромным трудом (см. обзор первой книги). Как говорит сам автор, это история до появления рака. Герой до того, как он стал злодеем... Вновь поделюсь с вами своими мыслями о книге.

"Мы думали, что наше будущее в звёздах. Теперь мы знаем, что оно в наших генах." Джеймс Уотсон

История наследственности

Как происходит и обеспечивается наследование — вопрос, над которым философы размышляли многие годы. Он возникал прежде всего из-за сходства детей с родителями. Как организмы могут создавать другие организмы, столь похожие на них, порой в некоторых условиях чрезвычайно похожие? В годы, когда ещё не знали о существовании клеток, первые теории утверждали, что наследственная информация содержится в мужском семени. Женщина, подобно засеянному полю, лишь обеспечивала развитие человека из этой информации. То есть связь матери с ребёнком была не ближе, чем связь постороннего человека. Однако Аристотель указывал на ошибочность идеи: дети похожи и на матерей, причём иногда сходство сохраняется даже через поколения. Но и Аристотель называл вклад матери скорее средой, чем передачей информации, а живое существо — совместным результатом среды и информации. Что же представляла собой информация от отца? Была ли она завёрнута в пергамент? Как она превращала семя в человека? Не сумев ответить, мыслители того времени предложили гораздо более простое решение: в семени находился миниатюрный человек, который расширялся и рос в материнской утробе. Объяснение настолько понравилось биологам, что после изобретения микроскопа они неистово искали этого миниатюрного человека. Некоторые даже утверждали, что видели его. Если бы такая идея была верна, внутри миниатюрного человека должны были бы находиться другие миниатюрные люди. Ведь теорию предложили, отрицая наличие наследственной информации: если информации нет, люди всегда возникают из готового образца. Это уподобляло человека матрёшке.

Чарлис Дарвин — Происхождение видов

Самая необычная теория наследственности принадлежит Чарлису Дарвину. Даже сегодня многим трудно принять её. Дарвин пришёл к ней после экспедиции в Южную Америку. Во время путешествия он собирал на каждом острове ископаемые образцы и отправлял в Лондон, но считал, что они принадлежат разным птицам. Он ошибся в классификации: лишь опытный глаз мог понять, что все птицы — разновидности вьюрков. Клювы и когти различались настолько, что по птице можно было определить остров её происхождения. У каждого острова была собственная разновидность вьюрков. После путешествия Дарвин постепенно начал формировать теорию. Для её состоятельности требовались 2 разных механизма: естественный отбор и мутация.

Естественный отбор означает, что при меняющихся условиях среды и ограниченных ресурсах выживают существа с наиболее подходящей наследственностью, а остальные исчезают. Вкратце: сильные живут, слабые умирают. Разумеется, сильные здесь — наиболее приспособленные к данной среде. По естественному отбору спустя некоторое время генетическое разнообразие должно сокращаться. Но что, если условия среды вновь изменятся в обратную сторону? Тогда организмы с генами, подходившими к прежним условиям, уже исчезли бы, не осталось бы приспособленных существ, и вид прекратил бы существование. Однако мы знаем, что это не так. Популяции каким-то образом сохраняли генетическое разнообразие. Именно это Дарвин объяснял мутацией: пусть и очень редко, посредством мутаций популяции создавали организмы с иной генетической структурой.

Он опубликовал эту идею в книге «Происхождение видов» в 1859 году. Все книги были распроданы в первый день. Посыпались невероятно восторженные отзывы: если подтвердится, это революционная работа. С другой стороны, Дарвин навлёк на себя и гнев многих людей. О человеческой эволюции он написал лишь: «Будет пролит свет на происхождение человека и его историю», специально не затрагивая эту тему и сохраняя осторожность. Но согласно философским следствиям теории человек не был исключением.

От естественного отбора к искусственному

Каждое новое знание о природе вызывает вопрос: «Как я могу сделать это искусственно или как могу управлять этим процессом?». Так определяются возможные области применения. Но в генетике эти применения могут быть не столь безвредны и полезны для всех, как создание лифта благодаря принципу маятника в физике, если не считать аварий лифтов. Величайший пример — нацизм, который биолог Фриц Ленц назвал «...не чем иным, как прикладной биологией».

После прихода нацистов к власти и предоставления парламентом Адольфу Гитлеру неограниченных полномочий издавать законы процесс ускорился. Нацисты не были первыми, кто говорил об этих практиках. По мере накопления генетических знаний на конференциях, названных «улучшением человека», обсуждали, что ради пользы общества размножаться следует позволить только умным, успешным и красивым, а остальных стерилизовать. Многие уважаемые учёные участвовали в этих конференциях и поддерживали течение. Однако нацисты довели его за пределы воображения. Начавшись со стерилизации, практики дошли до казней. Для этого людям продавали мечты. По всей стране в кинотеатрах начали показывать фильмы о том, как выглядят «неполноценные» люди. В них были женщины и дети с шизофренией. А мускулистые совершенные тела немецкой олимпийской команды, словно греческие статуи, демонстрировали зрителям генетическое совершенство. Очарованные этими мечтами люди не возражали против стерилизации. Позднее законы включили и опасных преступников; к преступникам причислялись оппозиционеры, журналисты и писатели. К 1934 году ежемесячно стерилизовали около 5 тысяч человек. Гитлер хотел перевести стерилизацию в эвтаназию, но боялся реакции народа. Нужный ему случай представился сам: семья попросила у Гитлера эвтаназию для ребёнка, родившегося слепым и с повреждёнными конечностями. Так они послужили бы нации. Не упуская возможности, Гитлер расширил практику, намереваясь избавиться от «неполноценных» детей по всей стране посредством программы эвтаназии. Им даже дали название — «жизни, недостойные жизни». Причина такого продвижения была проста: стерилизация защищала будущее, эвтаназия — настоящее. Даже в учебниках писали, что «неполноценный» человек обходится немецкому правительству в 50.000 марок.

Роль генов в фенотипе?

Чтобы лучше понять определяющее влияние генов на человека, необходимо было установить влияние среды при одинаковой генетической структуре . То есть имеет ли ген абсолютную власть или среда существенно участвует в экспрессии этих генов? Лучший способ понять — изучить однояйцевых близнецов. Многие исследования показывали у близнецов как сходные, так и различающиеся черты. В одном исследовании даже при таком связанном с генетикой заболевании, как диабет типа 1, сходство между близнецами составляло около 35%. Но по некоторым чертам близнецы могли вести себя противоположно, чтобы показать окружающим свои различия. Не было ли это скорее реакцией на гены, чем обусловленным ими различием? Требовался другой подход, и поведенческий психолог Томас Бушар нашёл его. Он дал объявление в газету и стал искать близнецов, с рождения усыновлённых разными семьями. Это была огромная возможность. Сравнивая близнецов, выросших раздельно и в одном доме, Бушар мог раскрыть связь генов и среды. Данные накапливались. Были подготовлены скрупулёзные анкеты для определения социально-экономического положения близнецов. Например, для оценки культурного уровня задавали умные вопросы: «Были ли дома телескоп, энциклопедия, оригинальное произведение искусства?» В течение 11 лет близнецы проходили различные физиологические и психологические тесты. Результаты оказались очень интересными: тесты неизменно сохраняли устойчивое сходство между близнецами. Корреляция физических черт была ожидаемой. Особенно интересно, что даже основные элементы темперамента, личность, предпочтения, поведение и установки в независимых тестах давали корреляцию от 0,50 до 0,60. Более того, у однояйцевых близнецов, выросших раздельно, она была примерно такой же, как у выросших вместе. Как отмечено выше, даже бесспорно генетический диабет типа 1 показывал корреляцию 0.35.

Результаты были поразительными. Сходство социальных и политических склонностей у близнецов, выросших раздельно, было таким же, как у выросших вместе. Если один был либералом, другой тоже был либералом; если консерватором — другой тоже. Религиозность и вера также сильно совпадали: либо оба были религиозны, либо оба далеки от религии. Традиционность, или, как выражалось в тесте, «склонность подчиняться власти», тоже демонстрировала высокое совпадение. Вклад генов был неоспоримо велик.

Другой пример касался пола. В 1960-е годы в академической среде было распространено убеждение, что половая идентичность не врождённая, а формируется у детей социальной практикой и культурным подражанием. Психиатр Джон Мани из Университета Джонса Хопкинса был одним из самых убеждённых сторонников этого взгляда. Он выступал за «назначение пола заново» путём направления половой идентичности поведенческой и гормональной терапией. Однажды в его клинику привели мальчика, чей половой член сильно повредили из-за неумения хирурга при обрезании. Родившегося в 1965 году ребёнка звали Брюс Реймер. Мани посоветовал семье, готовой на всё ради ребёнка, кастрировать его и воспитывать как девочку. По рекомендациям Мани имя Брюс заменили на Бренду, ребёнка одевали в девичью одежду и обращались с ним как с девочкой. Волосы отрастили. В качестве игрушек давали тряпичную куклу и швейную машинку. Учителям и друзьям ничего не говорили.

У Бренды был однояйцевый близнец — мальчик Брайан. С ним продолжали обращаться как с мальчиком. Мани регулярно вызывал детей в клинику и обследовал. При приближении полового созревания Бренде начали давать эстрогены, а при его наступлении провели операцию по созданию искусственного влагалища. Мани публиковал статьи об этом успехе. Их широко цитировали. По его описаниям, Бренда прекрасно приспособилась к новой идентичности.

В действительности идея оказалась полным провалом. В 4 года Бренда ножницами разрезала девичью одежду, которую заставляли носить. Требования ходить и вести себя как девочка вызывали нервные срывы. В школе ребёнок послушно пользовался туалетом для девочек, но мочился стоя с расставленными ногами. Бренда была настоящим сорванцом. Через 14 лет Бренда положила конец этому абсурду, отказалась от вагинальной операции, перестала принимать эстрогены и удалила сформировавшуюся грудь. Снова начала получать инъекции тестостерона и сменила имя на Дэвид. В 1990 году Дэвид женился, но из-за пережитого не мог избавиться от приступов гнева, отрицания и депрессии. Он потерял работу. Брак распался. В 2004 году после тяжёлой ссоры с женой он покончил с собой. Случай Дэвида Реймера не был единичным. В 1970-е и 1980-е годы было зарегистрировано множество подобных случаев.

Здесь следует отметить следующее. С одной стороны, мы говорим о гене, определяющем пол человека; с другой — сегодня видим, что половая идентичность располагается в спектре, а не является чёрно-белой. Известный как SRY ген пола чётко определяет, мужская клетка или женская. Но предположим существование гена TGY, который сильно противодействует работе SRY в мозге. Тогда тело воспримет мужской сигнал и станет мужским, но мозгу будет трудно понять сигнал, и он, возможно, психологически воспримет себя женским. То есть на вершине иерархии гендера находится SRY, а ниже — ряд модифицирующих механизмов, например среда и эпигенетические механизмы, о которых будет сказано далее.

Является ли ген единственным определяющим фактором фенотипа?

Исследования близнецов показывают силу влияния генов. Но как измерить влияние среды? Для этого обратимся к исследованию 2010 года. В 1990-е обнаружили связь гена 5 HTTLPR с психическим стрессом. Он кодирует белок, управляющий сигналами между определёнными нейронами. Короткий вариант этого гена, называемый «высокорисковым», часто связывали с алкоголизмом, травмой и депрессией. В 2010 году группа исследователей в отсталой сельской местности американского штата Джорджия начала проект «Сильные афроамериканские семьи». Там была очень высокая преступность, одинокие матери содержали семьи, а на земле валялись шприцы. Нашли 600 афроамериканских семей с детьми-подростками. Семьи случайно разделили на две группы. Одна группа в течение 7 недель получала интенсивное обучение по алкоголизму, импульсивности и употреблению наркотиков. У детей обеих групп секвенировали варианты гена 5 HTTLPR.

Первый результат оказался ожидаемым. В контрольной группе дети с коротким вариантом в 2 раза чаще были склонны к высокорискованному поведению. Они употребляли больше алкоголя и наркотиков. Вкратце, это соответствовало прежним данным о высоком риске.

Второй результат удивил. Дети с коротким вариантом в группе вмешательства при поддержке быстрее всех нормализовались и демонстрировали самые выраженные изменения. По-видимому, вариант кодировал датчик стресса, повышавший психическую чувствительность, и этот датчик делал детей более восприимчивыми и к отрицательным, и к положительным воздействиям. Дети без варианта, возможно, меньше страдали от неблагоприятных условий, но и слабее реагировали на положительные изменения среды, проявляя безразличие. Социальные инженеры пошли дальше и предложили ради лучшего использования ограниченных ресурсов помещать более чувствительных детей в лучшие школы для максимальной пользы. Поскольку это затрагивает этику, рассмотрю вопрос в другом разделе.

Эпигенетика

Буквально означающая «над генами», эпигенетика, DNA включает наследуемые и отражающиеся в фенотипе вариации, не вызванные изменениями её последовательности. Самый известный пример — событие «Hongerwinter», врезавшееся в национальную память голландцев. Во время Второй мировой войны немецкие солдаты перекрыли продовольственные пути Нидерландов, обрекли население на голод. Начавшись зимой 1944 года, голод продолжался до 1945 года; десятки тысяч женщин, мужчин и детей погибли, миллионы выжили. Исследователи получили возможность наблюдать влияние внезапного голода на людей. Такие последствия недоедания, как задержка роста, были ожидаемыми. У детей, переживших ту зиму, появились хронические проблемы: депрессия, тревожные расстройства, болезни сердца и дёсен, остеопороз и диабет. В 1980-е заметили интересную вещь: у большинства детей женщин, беременных во время голода, после рождения и взросления возникали ожирение и болезни сердца. Влияние голода на плод в утробе, возможно, неудивительно. Но в 1990-е нашли ещё более интересное: те же проблемы были распространены и у внуков пострадавших от голода людей. Каким бы образом жестокий голод ни повлиял на их гены, последствия продолжались 3 поколения. Значит, событие запечатлелось не только в памяти нации, но и в памяти генов.

Отметим и то, что некоторые учёные считают главной проблемой Hongerwinter сами исследования: родители, пережившие недоедание, могли вызвать этот эффект, вмешиваясь в пищевые привычки и выбор детей. Согласно этому взгляду, между поколениями передаётся не генетическое, а культурное или пищевое предпочтение.

Но как фактор, не меняющий гены, мог наследоваться? Имели ли гены собственную память? Как она работала?

Только 2% генома кодирует белки, и сам этот процесс регулируется белками. В этом отношении каждый ген подобен выключателю. Нужный геновый выключатель активируется белком, и начинается экспрессия. Ненужные гены замолкают при выключении. Организм осуществляет это посредством метилирования гистонов. То есть, не изменяя DNA, он наносит на неё метки: эти участки будут синтезироваться, а эти — нет. Так работает эпигенетический механизм.

Этика генной инженерии

Автор также хронологически рассматривает технологические достижения генетики. Недавно в опубликованном нами нашем материале мы тоже затрагивали эту тему. Поэтому здесь уделили внимание скорее вопросам, возникающим из-за достижений, чем самим технологиям. Вспомните описанный выше опыт с афроамериканцами. Что было бы, если бы наши возможности вмешательства в гены были развиты, а о коротком варианте гена 5 HTTLPR мы знали лишь связь с вредными привычками вроде алкоголизма и не имели более подробных исследований? Не удалили бы мы его без колебаний из генофонда, заявляя о благе общества? Не сделали бы всё человечество более безразличным, сами того не понимая? Сейчас мы лучше знаем связь гена 5 HTTPLR со средой. Но что, если в будущем откроется ещё неизвестное нам его свойство? Все мы видели, к чему приводила передача государствам права вмешиваться в наследственность. В будущем вместе увидим последствия передачи такого вмешательства частным лицам. Пока нам предстоит долгий путь.

"Только мы, люди, хотим владеть ещё и будущим." — Том Стоппард, The Coast of Utopia