Lungenkrebsbehandlung mit Ivonescimab gegen PD-1 und VEGF: HARMONi-6

Ivonescimab: ein neuer Wirkstoff mit zwei Zielstrukturen

Lungenkrebs gehört zu den Erkrankungen, denen sich die Medizin in den vergangenen 50 Jahren besonders intensiv gewidmet hat. Insbesondere das Plattenepithelkarzinom der Lunge als nicht kleinzelliger Subtyp galt lange als Gruppe mit wenigen Therapieoptionen: Es ist eng mit dem Rauchen verbunden und lässt sich mit zielgerichteten Arzneimitteln nur schwer angreifen. Anfang der 2000er-Jahre gab es außer Chemotherapie keine wirksame Alternative. Die damaligen Behandlungen konnten das Fortschreiten nur um wenige Monate verzögern.

In den 2010er-Jahren begannen Immuntherapien , diese Situation zu verändern. Durch die Reaktivierung des Immunsystems mittels PD-1-Inhibitoren wurden bei manchen Patienten jahrelange Remissionen erzielt. Diese Erfolge waren jedoch vor allem beim Adenokarzinom ausgeprägt. Beim Plattenepithelkarzinom blieben die Ansprechraten niedriger und die Behandlungsdauer kürzer.

Hier tritt nun ein neuer Wirkstoff auf den Plan: Ivonescimab. Das Molekül verbindet die immunologisch wirksame PD-1-Blockade mit einer gleichzeitigen Unterdrückung der tumorversorgenden Gefäßneubildung durch VEGF-Hemmung in Form eines bispezifischen Antikörpers mit zwei Zielstrukturen. Damit wird einerseits die Immunsuppression im Tumorumfeld aufgehoben und andererseits die Blutversorgung des Tumors unterbrochen. Dieser Ansatz verspricht ein tieferes und länger anhaltendes Ansprechen.

Die 2025 in Berlin beim ESMO-Kongressvorgestellte Phase-3-Studie HARMONi-6 zeigte, dass dieser neue Wirkstoff beim Plattenepithelkarzinom der Lunge erstmals einen signifikanten Überlebensvorteil erzielte. Dies wurde sowohl in der Forschung als auch von Patienten als wichtige Entwicklung aufgenommen.

Das Design von HARMONi-6

HARMONi-6ist eine klinische Studie bei fortgeschrittenem nicht kleinzelligem Plattenepithelkarzinom der Lunge. Sie untersucht in der Erstlinienbehandlung die Wirksamkeit von Ivonescimab. Die Studie wurde als randomisierte, multizentrische Phase-3- Studie durchgeführt.

Insgesamt wurden 532 Patienten eingeschlossen und zufällig zwei Armen zugeteilt:

• Experimenteller Arm: Ivonescimab, ein bispezifischer Antikörper gegen PD-1 und VEGF, plus platinbasierte Chemotherapie
• Kontrollarm: Tislelizumab als PD-1-Inhibitor plus dasselbe Chemotherapieprotokoll

Die Patienten begannen die Behandlung bei erstmaliger Diagnose im metastasierten Stadium und wurden bis zur Progression oder zum Abbruch aufgrund von Nebenwirkungen nachbeobachtet. Der primäre Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS), also die Zeit ohne Fortschreiten der Erkrankung. Sekundäre Endpunkte waren das Gesamtüberleben (OS), die objektive Ansprechrate (ORR) und das Sicherheitsprofil der Behandlung.

Die mediane Nachbeobachtung betrug ungefähr 10 Monate . Die Studie fand ausschließlich an Zentren in China statt. Zur internationalen Bestätigung von Wirksamkeit und Sicherheit laufen jedoch bereits die Studien HARMONi-3 weltweit und HARMONi-7 als weitere Untersuchungen.

📊 Zentrale Ergebnisse: rund 4 Monate längeres PFS

Ivonescimab plus Chemotherapie, im Vergleich zu Tislelizumab plus Chemotherapie , verlängerte das progressionsfreie Überleben (PFS) deutlich:

• Medianes PFS: 11.14 Monate unter Ivonescimab gegenüber 6.90 Monaten unter Tislelizumab
• HR: 0.60 (95% CI: 0.46–0.78; p<0.0001)
• Mediane Nachbeobachtungszeit: 10.28 Monate

Dieser Unterschied bedeutet einen Gewinn von ungefähr 4 Monaten ohne Progression . Die Wirksamkeit blieb nicht nur bei hoher PD-L1-Expression, sondern auch bei niedrigen PD-L1-Werten deutlich erhalten.

Untergruppenanalysen nach PD-L1-Expression

Der Nutzen von Ivonescimab wurde unabhängig vom PD-L1-Spiegel beobachtet:

Besonders der signifikante PFS-Gewinn selbst bei PD-L1-negativen Patienten mit <1% stützt das Potenzial von Ivonescimab, die Immunmikroumgebung durch VEGF-Blockade umzuprogrammieren.

🩸 Sicherheit: auffallend niedriges Blutungsrisiko

Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse ab Grad ≥3 traten bei 63.9 % im Ivonescimab-Arm und bei 54.3 % im Tislelizumab-Arm auf. Die Rate von Blutungen ab Grad ≥3 betrug dagegen nur 1.9 %.

Verglichen mit dem hohen Blutungsrisiko, das früher beim Plattenepithelkarzinom unter dem Anti-VEGF-Wirkstoff Bevacizumab beobachtet wurde, ist dieser Anteil überraschend niedrig.

Vor 20 Jahren war eine Anti-VEGF-Therapie bei dieser Histologie nahezu tabu. Die Ergebnisse von HARMONi-6 stellen dieses Paradigma infrage.

🌍 Internationale Bedeutung und laufende Studien

HARMONi-6 wurde ausschließlich in China durchgeführt. Internationale Phase-3-Studien wieHARMONi-3 und HARMONi-7laufen jedoch bereits und prüfen die Wirksamkeit von Ivonescimab gegenüber Pembrolizumab bei unterschiedlichen PD-L1-Spiegeln.

Diese Untersuchungen werden zeigen, ob sich die Ergebnisse auf weltweite Patientenpopulationen übertragen lassen. Wird auch ein Vorteil beim Gesamtüberleben (OS) bestätigt, könnte Ivonescimab eine neue Ära der Lungenkrebsbehandlung einleiten.

Kommentar der DROZDOGAN Akademie

• Die duale Immunmodulation durch die Kombination PD-1 + VEGF könnte ein wesentlicher Schritt zur Umgestaltung einer immunsuppressiven Tumormikroumgebung sein.
• Die von PD-L1 unabhängige Wirksamkeit könnte die Grenzen herkömmlicher monospezifischer Immuntherapien erweitern.
• Die Daten zur Blutungssicherheit geben der lange ausgeschlossenen Population mit Plattenepithel-NSCLC neue Hoffnung.
• Auch wenn die OS-Daten noch nicht ausgereift sind, deutet die bemerkenswerte Überlegenheit beim PFS darauf hin, dass diese Kombination künftig zum Behandlungsstandard werden könnte.
• Es muss jedoch bedacht werden, dass ohne Daten zum Gesamtüberleben keine unmittelbare Übernahme dieser Ergebnisse in die klinische Praxis zu erwarten ist.