Ивонесцимаб против PD-1 и VEGF в лечении рака легкого: HARMONi-6

Новый препарат с двумя мишенями: ивонесцимаб

Лечение рака легкого — одно из главных направлений усилий медицины последних 50 лет. Особенно плоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого из-за тесной связи с курением и трудности воздействия таргетными препаратами долго относился к группам с ограниченным выбором. В начале 2000-х эффективной альтернативы химиотерапии не было, а лечение лишь на несколько месяцев задерживало болезнь.

В 2010-х годах иммунотерапия начала менять ситуацию. Реактивирующие иммунную систему ингибиторы PD-1 у части пациентов давали многолетние ответы. Однако успех был заметнее при аденокарциноме ; при плоскоклеточном подтипе ответ встречался реже, а лечение длилось недолго.

Теперь появляется новый препарат: ивонесцимаб. Эта молекула сочетает направленную на иммунную систему блокаду PD-1 с одновременно подавляющим сосудообразование опухоли ингибированием VEGF в одном биспецифическом антителе . То есть опухоль одновременно освобождается от «иммунного подавления» и лишается питающих сосудов. Подход потенциально дает более глубокий и стойкий ответ.

В 2025 году на берлинском конгрессе ESMO представлено исследование фазы 3 HARMONi-6 , показавшее при плоскоклеточном раке легкого первое значимое преимущество по выживаемости нового препарата. Это признали важным достижением ученые и пациенты.

Дизайн HARMONi-6

HARMONi-6 — исследование ивонесцимаба при распространенном плоскоклеточном немелкоклеточном раке легкого в первой линии , проведенное как многоцентровое рандомизированное исследование фазы 3 .

Всего 532 пациента рандомизировали в две группы:

• Экспериментальная: Ивонесцимаб — биспецифическое антитело к PD-1 + VEGF — и химиотерапия на основе платины
• Контрольная: Тислелизумаб — ингибитор PD-1 — и такая же химиотерапия

Лечение начинали при первичной диагностике метастатической стадии , наблюдая до прогрессирования или прекращения терапии из-за нежелательных явлений. Первичная конечная точка — выживаемость без прогрессирования (PFS), то есть время без роста заболевания. Вторичные точки включали общую выживаемость (OS), частоту ответа (ORR) и профиль безопасности .

Медиана наблюдения — около 10 месяцев . Исследование проводилось только в центрах Китая , а для глобального подтверждения эффективности и безопасности продолжаются международные исследования HARMONi-3 и HARMONi-7 .

📊 Главные результаты: выигрыш PFS примерно 4 месяца

Ивонесцимаб + химиотерапия, по сравнению с тислелизумабом + химиотерапией значительно продлил выживаемость без прогрессирования (PFS) :

• Медиана PFS: 11,14 месяца — ивонесцимаб — против 6,90 месяца — тислелизумаб
• HR: 0,60 (95% ДИ: 0,46–0,78; p<0,0001)
• Медиана наблюдения: 10,28 месяца

Разница означает примерно 4 месяца дополнительного времени без прогрессирования . Причем эффективность явно сохранялась и при высокой экспрессии PD-L1, и при низком уровне PD-L1.

Подгруппы по экспрессии PD-L1

Польза ивонесцимаба наблюдалась независимо от PD-L1:

Значимый выигрыш PFS даже у PD-L1-отрицательных пациентов (<1%) поддерживает потенциал перепрограммирования иммунного микроокружения через блокаду VEGF ивонесцимабом.

🩸 Безопасность: примечателен низкий риск кровотечения

Связанные с лечением нежелательные явления степени ≥3 наблюдались у 63,9% на ивонесцимабе и у 54,3% на тислелизумабе. Однако кровотечения степени ≥3 встречались лишь у 1,9%.

По сравнению с исторически высоким риском кровотечения при плоскоклеточной гистологии с анти-VEGF-препаратом бевацизумабом показатель удивительно низок.

20 лет назад анти-VEGF при этой гистологии почти стал запретной темой; HARMONi-6 заставляет переосмыслить парадигму.

🌍 Глобальное значение и продолжающиеся исследования

HARMONi-6 проводилось только в Китае. Но глобальные исследования фазы 3 —HARMONi-3 и HARMONi-7 — продолжаются и оценивают ивонесцимаб в сравнении с пембролизумабом при разных уровнях PD-L1.

Они покажут, применимы ли результаты к мировой популяции. При подтверждении пользы по общей выживаемости (OS) ивонесцимаб может открыть новую эру лечения рака легкого .

Комментарий академии DROZDOGAN

• Иммуномодуляция с двумя мишенями — PD-1 + VEGF — может стать реальным шагом к перестройке иммуносупрессивного опухолевого микроокружения.
• Эффективность независимо от PD-L1 способна расширить границы обычной моноспецифической иммунотерапии.
• Данные безопасности кровотечений дают надежду пациентам с плоскоклеточным НМРЛ, долго исключавшимся из такого лечения.
• Хотя данные OS еще не созрели , выраженное преимущество PFS сигнализирует о возможном скором переходе комбинации в стандарт лечения.
• Но без данных OS немедленного переноса результатов в практику ожидать не следует.