Medikamente, die beim neuen Coronavirus erprobt werden und bei früheren Coronaviren (MERS-CoV und SARS-CoV) wirksam waren

Coronavirus ist die allgemeine Bezeichnung einer Virusklasse, die abgesehen von der derzeitigen Pandemie in den vergangenen zwanzig Jahren zwei schwere Infektionskrankheiten der Atemwege verursacht hat:

• Schweres akutes respiratorisches Syndrom (SARS)
• Nahost-Atemwegssyndrom (MERS)

SARS trat Ende 2002 auf und führte zu einem großen Ausbruch, der durch ein neues Coronavirus namens SARS-CoV verursacht wurde. Bis zum 15. August 2003 wurden weltweit insgesamt 8.422 bestätigte SARS-Infektionen gemeldet; 916 Menschen starben an der Erkrankung. Die Sterberate lag bei etwa 10,9%.

MERS, eine weitere hochpathogene Erkrankung, wurde durch das MERS-CoV-Virus verursacht, das erstmals 2012 im Nahen Osten identifiziert wurde. Das MERS-CoV-Virus verursachte schwere Infektionen der unteren Atemwege mit Sterberaten von bis zu 35%. Obwohl große Anstrengungen unternommen wurden, um eine weltweite Ausbreitung des Virus zu verhindern, wurden Fälle aus mehr als 27 Ländern gemeldet. Daraus lässt sich schließen, dass die Coronavirus-Pneumonie eine schwere Erkrankung mit hohen Infektions- und Sterberaten ist.

Schließlich wurde Ende Dezember 2019 in der chinesischen Stadt Wuhan der erste Fall des neuen Coronavirus festgestellt. Die durch das neue Coronavirus (SARS-CoV-2) verursachte Erkrankung wurde von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) Covid-19 genannt.

SARS-CoV-2 ist eine β-Coronavirus-Art, deren genetische Merkmale sich deutlich von MERS-CoV oder SARSr-CoV unterscheiden und deren Nukleotidhomologie jeweils etwa 50% beziehungsweise bis zu 78% beträgt. Das dadurch verursachte COVID-19 ist eine hochansteckende Erkrankung, die sich weltweit ausbreitete und eine Pandemie verursachte.

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Derzeit wurde kein „spezifisches“ Medikament gegen SARS-CoV-2 und damit gegen COVID-19 entwickelt; die eingesetzten Medikamente wurden gegen frühere Viren entwickelt und an diese Erkrankung angepasst. Wenn man bedenkt, dass die Entwicklung eines Medikaments 5-10 Jahre dauert, ist das natürlich zu erwarten und sogar so vorgesehen. Ein geeignetes therapeutisches Medikament zur COVID-19-Behandlung zu finden, bleibt dringend.

Angesichts der Ähnlichkeit von SARS-CoV-2 mit den zur selben Familie gehörenden SARS-CoV und MERS-CoV untersuchen zahlreiche Studien antivirale Mittel gegen SARS-CoV-2, die bei diesen beiden viralen Erregern bereits Wirksamkeit gezeigt haben.

Welche Medikamente sind für die COVID-19-Behandlung zugelassen / empfohlen?

Mit Stand Oktober 2021 haben die folgenden 5 Medikamente die stärkste Evidenz für die COVID-19-Behandlung:

• Das Kortisonpräparat Dexamethason (die bekanntesten Handelsnamen sind Dekort und Kordexa) ist weltweit zur Behandlung mittelschwerer und schwerer COVID-19-Erkrankungen anerkannt. Es ist in der Türkei verfügbar; für seinen Einsatz zur COVID-19-Behandlung ist keine Sondergenehmigung erforderlich.
• Das antivirale Mittel Remdesivir (Veklury) ist von der FDA für stationäre, aber nicht intubierte Patienten zugelassen. In der Türkei ist es nicht zugelassen.
• Der IL-6-Rezeptorantagonist Tocilizumab (Actemra) hat eine FDA-Notfallgenehmigung (Emergency Use Authorization= EUA) für stationäre COVID-19-Patienten über 2 Jahre erhalten. In der Türkei ist es für rheumatoide Arthritis, polyartikuläre juvenile idiopathische Arthritis und systemische juvenile idiopathische Arthritis zugelassen. Sein Einsatz bei Covid-19 bedarf einer Off-Label-Genehmigung.
• Der Januskinase-Inhibitor (JAK-Inhibitor) Baricitinib (Unamity) hat eine FDA-Notfallgenehmigung für stationäre COVID-19-Patienten mit O2-Bedarf erhalten. In der Türkei ist es für rheumatoide Arthritis und atopische Dermatitis zugelassen. Sein Einsatz bei COVID-19 bedarf einer Off-Label-Genehmigung.
• Der Antikörpercocktail Casirivimab und Imdevimab (REGEN-COV) hat eine FDA-Notfallgenehmigung sowohl zur Postexpositionsprophylaxe (Vorbeugung) bei Hochrisikopersonen als auch zur Behandlung positiv getesteter Personen mit einem Risiko für schwere COVID-19 erhalten. Er ist in der Türkei nicht verfügbar.

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Einige gegen SARS-CoV-2 untersuchte antivirale Mittel

Mycophenolsäure (MPA) ist ein Wirkstoff, der insbesondere bei pädiatrischen Nierentransplantationen sowie bei Leber- und hämatopoetischen Stammzelltransplantationen, Lupusnephritis, nephrotischem Syndrom, rheumatischen Erkrankungen und Autoimmunstörungen eingesetzt wird. MPA ist ein Immunsuppressivum (ein das Immunsystem unterdrückendes Mittel), das die Lymphozytenproliferation hemmt und auch die Replikation viraler RNA verhindert. In-vitro-Studien (Laborstudien) zeigten, dass MPA MERS-CoV stark hemmt. Eine andere Studie verwendete Primatenmodelle und zeigte, dass alle mit MPA behandelten Tiere im Durchschnitt eine geringere Viruslast als unbehandelte Tiere aufwiesen und/oder eine tödliche Erkrankung entwickelten.

Das Nukleosidanalogon Ribavirin hemmt die virale RNA-Synthese und besitzt ein breites antivirales Wirkspektrum. Bei alleiniger Anwendung zur SARS-Behandlung war die klinische Wirkung uneinheitlich. In-vitro-Studien zeigten für die Kombination mit IFN-β zwar eine stärkere antivirale Aktivität gegen sowohl SARS als auch MERS, der klinische Nutzen blieb jedoch umstritten. In Kombination mit Ribavirin waren außerdem weder IFN-a2a noch IFN-β1a bei der Senkung der MERS-CoV-Sterblichkeit wirksam. IFN-a2b und Ribavirin reduzierten nachweislich bei mit MERS-CoV infizierten Rhesusmakaken die Virusreplikation und die Wirtszellantwort und verbesserten das klinische Ergebnis.

Ribavirin weist seiner In-silico-Analyse zufolge eine Breitbandwirkung auf, die verschiedene virale Proteine von SARS-CoV-2 beeinflusst. Detaillierte molekulare Verfahren zeigten, dass Ribavirin 48 Stunden nach der Behandlung die Expression von TMPRSS2 (dem Enzym, das die Verschmelzung von Virus- und Wirtszellmembran ermöglicht) sowohl auf mRNA- als auch auf Proteinebene verringert. Bei der ACE2-Proteinexpression hing die hemmende Wirkung von Ribavirin vom Zelltyp ab. Außerdem zeigten Untersuchungen der proteolytischen Aktivität eine Hemmwirkung von Ribavirin auf das TMPRSS2-Enzym. Die Forschenden kamen zu dem Schluss, dass Ribavirin ein potenzielles antivirales Medikament zur Behandlung gegen SARS-CoV-2 ist.

Lopinavir (LPV) und Ritonavir (RTV) sind Proteaseinhibitoren, die die 3C-ähnliche Protease von MERS-CoV hemmen und die Apoptose in menschlichen Zellen modulieren können. Bei SARS-Patienten war die Ergänzung von Lopinavir/Ritonavir zur Ribavirin-Behandlung im Vergleich zu Ribavirin allein mit besseren klinischen Ergebnissen verbunden. Obwohl Lopinavir in vitro gegen MERS-CoV nur eine wirksame zytotoxische Konzentration unter 50% zeigte, verbesserte die experimentelle LPV/RTV-Behandlung nachweislich den Verlauf der MERS-CoV-Infektion im Tiermodell. In einer weiteren Studie führte die Kombination von rekombinantem INF-β1b und Lopinavir/Ritonavir bei wegen MERS stationär behandelten Patienten zu einer geringeren Sterblichkeit als Placebo.

Eine andere Studie untersuchte, ob LPV/RTV zusammen mit anderen adjuvanten Medikamenten gegen Pneumonie einen besseren therapeutischen Effekt auf COVID-19 hat. Dabei zeigte sich, dass die Kombination bei Patienten mit COVID-19-Infektion eine deutlich bessere Wirksamkeit erzielen könnte als die Behandlung mit dem adjuvanten Medikament allein. In den bisherigen Studien am Menschen zur COVID-19-Behandlung zeigte dieses Medikamentenpaar jedoch keine signifikante Wirksamkeit und wurde noch nicht zugelassen.

Chloroquin ist eine aminacidotrope Form von Chinin, die 1934 von Bayer in Deutschland synthetisiert wurde und vor etwa 70 Jahren als wirksamer Ersatz für natürliches Chinin aufkam; sie wurde ursprünglich zur Malariabehandlung entwickelt. Chinin ist eine Verbindung aus der Rinde der in Peru heimischen Cinchona-Bäume und war zuvor ein bevorzugtes Malariamedikament. Jahrzehntelang war Chloroquin ein führendes Medikament zur Behandlung und Prophylaxe von Malaria. Seine antivirale In-vitro-Wirkung gegen SARS-CoV war außerdem geringer als gegen HCoV-OC43 (Human Coronavirus OC43). In In-vivo-Studien mit Mäusen waren die erreichten Plasmakonzentrationen nicht hoch genug, um vor einer SARS-CoV-Infektion zu schützen. Obwohl es zu Beginn der Pandemie weltweit intensiv erprobt wurde, erwies es sich in klinischen COVID-19-Studien nicht als wirksam und wird nicht mehr empfohlen.

Remdesivir (RDV) ist ein antivirales Breitbandmedikament mit starker antiviraler In-vitro-Aktivität gegen verschiedene RNA-Viren wie Ebola-Virus (EBOV), Marburg, MERS-CoV, SARS-CoV, Respiratorisches Synzytialvirus (RSV), Nipah-Virus (NİV) und Hendra-Virus. Remdesivir mit dem Handelsnamen Veklury wurde am 22. Oktober 2020 von der FDA (US-Behörde für Lebens- und Arzneimittel) für COVID-19-Patienten zugelassen, deren Zustand einen Krankenhausaufenthalt erforderlich macht. Der Mechanismus seiner Anti-MERS-CoV-Aktivität beruht höchstwahrscheinlich auf der vorzeitigen Beendigung der viralen RNA-Transkription, wie biochemische Analysen mit rekombinanten EBOV-, NiV- und RSV-Polymerasen zeigten. Bei Mäusen verbessert sowohl prophylaktisches als auch therapeutisches RDV die Lungenfunktion und verringert die Viruslast in der Lunge sowie schwere Lungenschäden.