Medicamente testate împotriva noului coronavirus și eficiente împotriva celor anterioare (MERS-CoV și SARS-CoV)

Coronavirus este denumirea generală a unei clase de virusuri și, în afara pandemiei pe care o trăim în prezent, în ultimii douăzeci de ani a provocat două boli infecțioase respiratorii grave;

• Sindromul respirator acut sever (SARS)
• Sindromul respirator din Orientul Mijlociu (MERS)

SARS, apărut la sfârșitul anului 2002, a provocat o epidemie de amploare cauzată de un nou coronavirus numit SARS-CoV. Până la 15 august 2003, la nivel mondial au fost raportate în total 8422 de cazuri confirmate de infecție SARS, iar 916 persoane au murit din cauza bolii. Rata mortalității a fost de aproximativ 10,9%.

MERS, o altă boală cu patogenitate ridicată, era cauzat de virusul MERS-CoV, identificat pentru prima dată în Orientul Mijlociu în 2012. Virusul MERS-CoV a provocat infecții severe ale căilor respiratorii inferioare și rate ale mortalității de până la 35%. Deși s-au depus eforturi mari pentru a împiedica răspândirea virusului în întreaga lume, au fost raportate cazuri în peste 27 de țări. În aceste condiții, se poate spune că pneumonia cu coronavirus este o boală gravă, cu rate ridicate atât de infectare, cât și de mortalitate.

În cele din urmă, la sfârșitul lunii decembrie 2019, în orașul Wuhan din China a fost identificat primul caz de nou coronavirus. Organizația Mondială a Sănătății (OMS) a denumit Covid-19 boala provocată de noul coronavirus (SARS-CoV-2).

SARS-CoV-2 este un tip de β-coronavirus ale cărui caracteristici genetice sunt semnificativ distincte în comparație cu MERS-CoV sau SARSr-CoV, cu omologie nucleotidică de aproximativ 50%, respectiv până la 78%. COVID-19, boala care apare în urma acestuia, este foarte contagioasă și s-a răspândit în întreaga lume, provocând o pandemie.

- V-ar putea interesa: Povestea lui June Almeida, cercetătoarea care a descoperit primul coronavirus uman

În prezent nu a fost dezvoltat un medicament «specific» pentru SARS-CoV-2 și, prin urmare, pentru boala COVID-19; medicamentele utilizate în prezent au fost dezvoltate împotriva virusurilor anterioare și adaptate acestei boli. Dacă ținem cont că dezvoltarea unui medicament durează 5-10 ani, aceasta este, desigur, o situație de așteptat și chiar firească. Găsirea unui medicament terapeutic adecvat pentru tratamentul COVID-19 rămâne urgentă.

Având în vedere asemănarea SARS-CoV-2 cu SARS-CoV și MERS-CoV, membri ai aceleiași familii, există numeroase studii care investighează, și pentru SARS-CoV-2, agenții antivirali a căror eficacitate a fost observată anterior împotriva acestor doi agenți virali.

Care sunt medicamentele aprobate / recomandate pentru tratamentul COVID-19?

În octombrie 2021, cele 5 medicamente cu cele mai solide dovezi pentru utilizarea în tratamentul COVID-19 sunt următoarele:

• Un medicament cortizonic, dexametazona (cele mai cunoscute denumiri comerciale sunt Dekort și Kordexa): este un medicament acceptat la nivel mondial pentru COVID-19 moderat și sever. Este disponibil în țara noastră și nu este necesară o autorizație specială pentru utilizarea sa în tratamentul COVID-19.
• Un agent antiviral, remdesivir (Veklury): are aprobarea FDA pentru pacienții spitalizați, dar neintubați. Nu este autorizat în țara noastră.
• Un antagonist al receptorului IL-6, tocilizumab (Actemra): este un medicament care a primit Autorizația de Utilizare de Urgență a FDA (Emergency Use Authorization= EUA) pentru pacienții cu COVID-19 spitalizați, cu vârsta peste 2 ani. În țara noastră este autorizat pentru artrită reumatoidă, artrită idiopatică juvenilă poliarticulară și artrită idiopatică juvenilă sistemică. Utilizarea pentru Covid-19 necesită autorizație pentru folosire în afara indicației aprobate.
• Un inhibitor al Janus kinazei (JAK), baricitinib (Unamity): este un medicament care a primit Autorizația de Utilizare de Urgență a FDA pentru pacienții cu COVID-19 spitalizați care necesită O2. În țara noastră este autorizat pentru artrită reumatoidă și dermatită atopică. Utilizarea pentru COVID-19 necesită autorizație pentru folosire în afara indicației aprobate.
• Cocktailul de anticorpi casirivimab și imdevimab (REGEN-COV): este un cocktail de anticorpi care a primit Autorizația de Utilizare de Urgență a FDA atât pentru profilaxie (protecție) după contact la persoanele cu risc ridicat, cât și pentru tratamentul persoanelor cu test pozitiv și risc de a dezvolta COVID-19 sever. Nu este disponibil în țara noastră.

- Subiect asociat: Prima pastilă pentru tratamentul COVID-19 ar putea fi gata până la sfârșitul anului

Câțiva agenți antivirali investigați pentru SARS-CoV-2

Acidul micofenolic (MPA) este o substanță activă folosită mai ales în transplantul renal pediatric, precum și în transplantul hepatic și de celule stem hematopoietice, nefrita lupică, sindromul nefrotic, bolile reumatice și tulburările autoimune. MPA, un agent imunosupresor (care inhibă imunitatea) ce inhibă proliferarea limfocitelor, împiedică și replicarea ARN-ului viral. Studiile in vitro (de laborator) au arătat că MPA este un inhibitor puternic al MERS-CoV. Într-un alt studiu au fost folosite modele de primate și s-a arătat că toate animalele tratate cu MPA aveau, în medie, o intensitate mai scăzută a încărcăturii virale decât animalele netratate și/sau dezvoltau boală letală.

Un analog nucleozidic, Ribavirina, inhibă sinteza ARN-ului viral și are un spectru larg de activitate antivirală. Efectul său clinic, când a fost folosită singură pentru tratamentul SARS, a fost neuniform. În studiile in vitro, combinația sa cu IFN-β a arătat o activitate antivirală mai bună împotriva ambilor agenți, SARS și MERS, însă efectul clinic a rămas controversat. Totuși, în combinație cu Ribavirină, nici IFN-a2a și nici IFN-β1a nu au fost eficiente în reducerea mortalității prin MERS-CoV. IFN-a2b și tratamentul cu ribavirină au demonstrat reducerea replicării virale și a răspunsului celulei gazdă la macacii Rhesus infectați cu MERS-CoV și îmbunătățirea rezultatului clinic.

Ribavirina a fost analizată in silico, analiza sugerând că are un efect cu spectru larg, care acționează asupra diferitelor proteine virale ale SARS-CoV-2. Prin tehnici moleculare detaliate, s-a arătat că ribavirina reduce expresia TMPRSS2 (enzima care permite fuziunea membranei virusului cu cea a celulei gazdă), atât la nivel de ARNm, cât și proteic, la 48 de ore după tratament. S-a demonstrat că efectul inhibitor al ribavirinei asupra expresiei proteinei ACE2 depinde de tipurile celulare. De asemenea, în experimentele de activitate proteolitică s-a arătat că ribavirina are un efect inhibitor asupra enzimei TMPRSS2. La finalul studiului, cercetătorii au concluzionat că ribavirina este un potențial medicament antiviral pentru tratamentul împotriva SARS-CoV-2.

Lopinavir (LPV) și ritonavir (RTV) sunt inhibitori de protează care pot inhiba proteaza de tip 3C a MERS-CoV și pot modula apoptoza în celulele umane. La pacienții cu SARS, adăugarea lopinavir/ritonavir la tratamentul cu ribavirină a fost asociată cu un rezultat clinic mai bun față de ribavirină singură. Deși lopinavir a arătat in vitro o concentrație citotoxică eficientă de sub 50% împotriva MERS-CoV, s-a demonstrat că tratamentul experimental LPV/RTV a îmbunătățit rezultatul infecției MERS-CoV într-un model animal. Într-un alt studiu, combinația de INF-β1b recombinant și lopinavir/ritonavir a dus la o mortalitate mai mică decât placebo la pacienții spitalizați din cauza MERS.

Un alt studiu a investigat dacă asocierea LPV/RTV cu alte medicamente adjuvante legate de pneumonie are un efect terapeutic mai bun asupra COVID-19 și a arătat că tratamentul combinat ar putea produce o eficacitate mult mai bună la pacienții cu infecție COVID-19 decât tratamentul cu un singur medicament adjuvant. Totuși, în studiile la om efectuate până acum pentru tratamentul COVID-19, această combinație nu a demonstrat eficacitate semnificativă și nu a fost încă aprobată.

Clorochina este o formă aminică acidotropă a chininei, sintetizată de Bayer în Germania în 1934 și apărută acum aproximativ 70 de ani ca înlocuitor eficient al chininei naturale; a fost dezvoltată în principal pentru tratamentul malariei. Chinina este un compus aflat în scoarța arborilor Cinchona, originari din Peru, și era un medicament preferat anterior împotriva malariei. Timp de decenii, clorochina a fost medicamentul principal pentru tratamentul și profilaxia malariei. De asemenea, efectul antiviral in vitro al clorochinei împotriva SARS-CoV a fost mai mic decât efectul său antiviral in vitro împotriva HCoV-OC43 (Human Coronavirus OC43). În studiile in vivo pentru SARS-CoV, concentrațiile plasmatice atinse la șoareci nu erau suficient de mari pentru a oferi protecție împotriva infecției SARS-CoV. În plus, deși a fost testată intens în întreaga lume la începutul pandemiei, nu s-a dovedit eficientă în studiile clinice COVID-19 și nu mai este recomandată.

Remdesivir (RDV) este un medicament antiviral cu spectru larg, cu activitate antivirală in vitro puternică împotriva unui grup de diferite virusuri ARN, precum virusul Ebola (EBOV), Marburg, MERS-CoV, SARS-CoV, virusul sincițial respirator (RSV), virusul Nipah (NİV) și virusul Hendra. Remdesivir, cu denumirea comercială Veklury, a fost aprobat la 22 octombrie 2020 de FDA (Administrația pentru Alimente și Medicamente din SUA) pentru pacienții cu COVID-19 a căror stare este suficient de gravă pentru a necesita spitalizare. Mecanismul activității anti-MERS-CoV a remdesivirului este, cel mai probabil, legat de terminarea precoce a transcrierii ARN-ului viral, așa cum s-a arătat în analizele biochimice folosind polimeraze recombinante EBOV, NiV și RSV. La șoareci, atât RDV profilactic, cât și terapeutic îmbunătățește funcția pulmonară și reduce încărcătura virală pulmonară și patologia pulmonară severă.