Yeni Koronavirüste Denenen ve Öncekilerde (MERS-CoV ve SARS-CoV) Etkinlik Gösteren İlaçlar

Koronavirüs, bir virüs sınıfının genel adıdır ve şu an yaşadığımız pandemi dışında son yirmi yılda iki ciddi solunum yolu enfeksiyon hastalığına neden olmuştur;

• Şiddetli Akut Solunum Sendromu (SARS)
• Orta Doğu Solunum Sendromu (MERS)

2002 yılının sonunda ortaya çıkan SARS, SARS-CoV adı verilen yeni bir koronavirüsün neden olduğu büyük çaplı bir salgına neden olmuştur. 15 Ağustos 2003 tarihine kadar, dünya çapında toplam 8.422 doğrulanmış SARS enfeksiyonu vakası rapor edilmiş ve 916 kişi hastalıktan ölmüştür. Ölüm oranı ise %10,9 civarındadır.

Bir başka yüksek derecede patojenik hastalık olan MERS, ilk olarak 2012’de Orta Doğu'da tanımlanan MERS-CoV virüsünden kaynaklanmaktaydı. MERS-CoV virüsü, alt solunum yollarında ciddi enfeksiyona neden olarak %35'e varan ölüm oranlarına neden olmuştur. Virüsün tüm dünya çapında yayılmaması adına büyük çabalar sarf edilse de 27'den fazla ülkede vaka bildirimi olmuştur. Bunların doğrultusunda, koronavirüs pnömonisi hem yüksek enfeksiyon hem de ölüm oranı olan ciddi bir hastalıktır denebilir.

Son olarak, Aralık 2019 sonunda Çin’in Wuhan kentinde ilk yeni koronavirüs vakası tespit edilmiştir. Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) tarafından, yeni koronavirüse (SARS-CoV-2) bağlı meydana hastalık Covid-19 olarak isimlendirilmiştir.

SARS-CoV-2, genetik özellikleri MERS-CoV veya SARSr-CoV ile karşılaştırıldığında önemli ölçüde ayırt edici olan ve sırasıyla yaklaşık %50 ve %78'e kadar nükleotid homolojisine sahip bir β-koronavirüs türüdür. Buna bağlı olarak gelişen COVID-19 ise oldukça bulaşıcı bir hastalıktır ve tüm dünyaya yayılarak pandemiye sebep olmuştur.

- İlginizi çekebilir: İlk insan koronavirüsünü keşfeden bilim insanı June Almeida ve öyküsü

Şu anda SARS-CoV-2’ye ve dolayısı ile COVID-19 hastalığına “özgü” bir ilaç geliştirilmemiştir; mevcut kullanılan ilaçlar, daha önceki virüslere karşı geliştirilmiştir ve bu hastalığa uyarlanmıştır. Bir ilacın geliştirilmesinin 5-10 yıl aldığı hesaba katılırsa, bu elbette beklenen ve hatta olması gereken bir durum. COVID-19 tedavisi için uygun terapötik bir ilaç bulmak, aciliyetini korumaya devam etmektedir.

SARS-CoV-2’nin aynı aile üyesi olan SARS-CoV ve MERS-CoV ile olan benzerliği göz önünde alındığında, bu iki viral ajanda daha önce etkinlikleri gözlemlenmiş anti-viral ajanların SARS-CoV-2’de de araştırıldığı birçok çalışma bulunmaktadır.

COVID-19 Tedavisi için Onaylı / Önerilen İlaçlar Nelerdir?

Ekim 2021 itibarı ile COVID-19 tedavisinde kullanım için en güçlü kanıt gücüne sahip 5 ilaç şunlardır:

• Bir kortizon olan deksametazon (en yaygın bilinen piyasa isimleri Dekort ve Kordexa): Orta ve ciddi COVID-19 için dünya genelinde kabul görmüş bir ilaçtır. Ülkemizde bulunmaktadır, COVID-19 tedavisinde kullanımı için özel bir izne gerek yoktur.
• Bir antiviral ajan olan remdesivir (Veklury): Hastaneden yatan, fakat entübe olmamış hastalar için FDA onayına sahiptir. Ülkemizde ruhsatlı değildir.
• Bir IL-6 reseptör antagonisti olan tosilizumab (Actemra): Hastanede yatan, 2 yaşından büyük COVID-19 hastaları için FDA Acil Kullanım İzni (Emergency Use Authorization= EUA) almış bir ilaçtır. Ülkemizde romatioid artrit, poliartiküler juvenil idiopatik artrit ve sistemik juvenil idiopatik artrit için ruhsatlıdır. Covid-19 için kullanımı endikasyon dışı izne tabidir.
• Janus kinaz (JAK) inhibitörü olan baricitinib (Unamity): Hastaneden yatan ve O2 ihtiyacı olan COVID-19 hastaları için FDA Acil Kullanım İzni almış bir ilaçtır. Ülkemizde romatoid artrit ve atopid dermatit için ruhsatlıdır. COVID-19 için kullanımı endikasyon dışı izne tabidir.
• Antikor kokteyli casirivimab ve imdevimab (REGEN-COV): Hem yüksek riskli kişilerde temas sonrası proflaksi (korunma) hem de testi pozitif olup ciddi COVID-19 gelişme riski taşıyan kişilerin tedavisi FDA Acil Kullanım İzni almış bir antikor kokteylidir. Ülkemizde bulunmamaktadır.

- İlgili konu: COVID-19 tedavisi için ilk hap, yıl sonuna kadar hazır olabilir

SARS-CoV-2 için Araştırılmış Bazı Anti-Viral Ajanlar

Mikofenolik Asit (MPA), özellikle pediatrik böbrek nakillerinde olmak üzere, karaciğer ve hematopoietik kök hücre nakillerinde, lupus nefritinde, nefrotik sendromunda, romatizmal hastalıkta ve otoimmün bozukluklarda kullanılan bir etken maddedir. Lenfosit proliferasyonunu inhibe eden bir immünosupresan (bağışıklık baskılayıcı) ajan olan MPA, viral RNA’nın replikasyonunu da engeller. In vitro (laboratuvar) çalışmalarda MPA’nın, MERS-CoV’un güçlü bir baskılayıcısı olduğu gösterilmiştir. Başka bir çalışmada ise primat modeller kullanılmış ve MPA ile tedavi edilen tüm hayvanların, tedavi edilmeyen hayvanlardan ortalama daha düşük viral yük şiddetine sahip olduğu ve/veya ölümcül hastalık geliştirdiği gösterilmiştir.

Bir nükleozid analoğu olan Ribavirin, viral RNA sentezini inhibe eder ve geniş bir antiviral aktivite spektrumuna sahiptir. SARS tedavisi için tek başına kullanıldığında klinik etkisi tutarsızlık göstermiştir. In vitro çalışmalar da IFN-β ile kombinasyonu ise SARS ve MERS ajanlarının her ikisine de daha iyi antiviral aktivitesi gösterilse de klinik etki tartışmalı olarak kalmıştır. Bununla birlikte, Ribavirin ile kombinasyon halinde ne IFN-a2a ne de IFN-β1a, MERS-CoV mortalitesini azaltmada etkili olmamıştır. IFN-a2b ve ribavirin tedavisinin ise MERS-CoV ile enfekte Rhesus makaklarının virüs replikasyonunu ve konak hücre yanıtını azalttığı ve klinik sonucu iyileştirdiği gösterilmiştir.

Ribavirinin in silico analizi, SARS-CoV-2 üzerinde farklı viral proteinlerde etki eden geniş spektrumlu bir etkiye sahip olduğunu ileri sürmektedir. Ayrıntılı moleküler tekniklere göre, ribavirinin tedaviden 48 saat sonra hem mRNA hem de protein seviyelerinde TMPRSS2 (virüs ve konak hücre zarının birleşimine izin veren enzim) ekspresyonunu azalttığı gösterilmiştir. ACE2 protein ekspresyonunda, ribavirinin baskılayıcı etkisinin, hücre tiplerine bağlı olduğu gösterilmiştir. Ayrıca proteolitik aktivite deneylerinde, ribavirin'in TMPRSS2 enzimi üzerinde inhibitör bir etki gösterdiğini gösterilmiştir. Çalışmanın sonucunda araştırmacılar ribavirin, SARS-CoV-2'ye karşı tedavi için potansiyel bir antiviral ilaç olduğu sonucuna varmıştır.

Lopinavir (LPV) ve ritonavir (RTV), MERS-CoV'nin 3C benzeri proteazını inhibe edebilen ve insan hücrelerinde apoptozu modüle edebilen proteaz inhibitörleridir. SARS hastalarında ribavirin ile tedaviye lopinavir/ritonavir eklenmesi, tek başına ribavirine kıyasla daha iyi klinik sonuç ile ilişkilendirilmiştir. Lopinavir, in vitro olarak MERS-CoV'ye karşı yalnızca %50'nin altında etkili sitotoksik konsantrasyon gösterse de LPV/RTV deneysel tedavisinin hayvan modelinde MERS-CoV enfeksiyonunun sonucunu iyileştirdiği kanıtlanmıştır. Başka bir çalışmada, rekombinant INF-β1b ve lopinavir/ritonavir kombinasyonu, MERS yüzünden hastanede yatan hastalarda plaseboya göre daha düşük mortaliteye yol açmıştır.

Bir başka çalışmada, LPV/RTV’nin diğer pnömoni ile ilişkili adjuvan ilaçlarla kombinasyonunun COVID-19 üzerinde daha iyi bir terapötik etkiye sahip olup olmadığını araştırılmış ve kombinasyon tedavinin, tek başına adjuvan ilaçla tedaviye kıyasla COVID-19 enfeksiyonu olan hastalarda çok daha iyi etkinlik üretebileceği gösterilmiştir. Bununla birlikte COVID-19 tedavisi için şimdiye kadar yapılan insan deneylerinde bu ikili anlamlı bir etkinlik gösterilmemiştir ve henüz onaylanmamıştır.

Klorokin, 1934'te Bayer tarafından Almanya'da sentezlenen ve yaklaşık 70 yıl önce doğal kinin için etkili bir ikame olarak ortaya çıkan kininin bir amin asidotropik formudur; temelde sıtma tedavisi için geliştirilmiştir. Kinin, Peru'ya özgü Sinkona ağaçlarının kabuğunda bulunan bir bileşiktir ve sıtmaya karşı daha önce tercih edilmiş bir ilaçtı. Onlarca yıldır klorokin, sıtmanın tedavisi ve profilaksisi için önde gelen ilaç olmuştu. Ayrıca, klorokinin SARS-CoV'ye karşı in vitro antiviral etkisi, in vitro HCoV-OC43'e (Human Coronavirus OC43) karşı antiviral etkisinden daha azdı. Yapılan in vivo çalışmalarda ise SARS-CoV için, farelerde ulaşılan plazma konsantrasyonları, SARS-CoV enfeksiyonuna karşı koruma sağlayacak kadar yüksek değildi. Ayrıca dünya genelinde pandeminin başlarında yoğun bir şekilde denense de, COVID-19 klinik araştırmalarında etkili bulunmamıştır ve artık önerilmemektedir.

Remdesivir (RDV), Ebola virüsü (EBOV), Marburg, MERS-CoV, SARS-CoV, solunum sinsityal virüsü (RSV), Nipah virüsü (NİV) ve Hendra virüsü gibi çeşitli RNA virüsleri paneline karşı güçlü in vitro antiviral aktiviteye sahip geniş spektrumlu bir antiviral ilaçtır. Kutu adı Veklury olan remdesivir, 22 Ekim 2020’de FDA (ABD Gıda ve İlaç İdaresi) tarafından hastanede yatması gerekecek kadar durumu ciddi olan COVID-19 hastaları için onaylandı. Remdesivirin anti-MERS-CoV aktivitesinin mekanizması büyük olasılıkla, rekombinant EBOV, NiV ve RSV polimerazları kullanan biyokimyasal analizlerde gösterildiği gibi viral RNA transkripsiyonunun erken sonlandırılmasına bağlıdır. Farelerde hem profilaktik hem de terapötik RDV, akciğer fonksiyonunu iyileştirir ve akciğer viral yüklerini ve ciddi akciğer patolojisini azaltır.