Препараты, испытываемые против нового коронавируса и показавшие активность против MERS-CoV и SARS-CoV

Коронавирус — общее название класса вирусов. Помимо переживаемой сейчас пандемии, за последние двадцать лет они вызвали две серьёзные респираторные инфекции:

• Тяжёлый острый респираторный синдром (SARS)
• Ближневосточный респираторный синдром (MERS)

SARS, появившийся в конце 2002 года, привёл к масштабной вспышке из-за нового коронавируса SARS-CoV. К 15 августа 2003 года в мире сообщили о 8422 подтверждённых случаях SARS; 916 человек умерли. Смертность составила около 10,9%.

Другая высокопатогенная болезнь — MERS — вызвана MERS-CoV, впервые выявленным на Ближнем Востоке в 2012 году. MERS-CoV вызывал тяжёлую инфекцию нижних дыхательных путей со смертностью до 35%. Несмотря на большие усилия по сдерживанию распространения в мире, случаи зарегистрированы более чем в 27 странах. Поэтому коронавирусную пневмонию можно назвать серьёзной болезнью с высокой заразностью и смертностью.

В конце декабря 2019 года в Ухане, Китай, выявили первый случай нового коронавируса. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) назвала болезнь, вызванную новым коронавирусом SARS-CoV-2, Covid-19.

SARS-CoV-2 — β-коронавирус, генетически заметно отличающийся от MERS-CoV или SARSr-CoV: гомология нуклеотидов составляет соответственно примерно 50% и до 78%. Вызванный им COVID-19 очень заразен, распространился по миру и привёл к пандемии.

- Вас может заинтересовать: История June Almeida, учёной, открывшей первый коронавирус человека

Пока не создан препарат, «специфичный» для SARS-CoV-2 и, следовательно, COVID-19: применяемые лекарства разработали против прежних вирусов и адаптировали к этой болезни. Если учесть, что разработка препарата занимает 5-10 лет, это ожидаемо и даже естественно. Поиск подходящего лекарства для COVID-19 остаётся срочной задачей.

Учитывая сходство SARS-CoV-2 с SARS-CoV и MERS-CoV того же семейства, во многих исследованиях против SARS-CoV-2 изучают противовирусные средства, ранее показавшие активность против двух других вирусов.

Какие препараты одобрены или рекомендованы для лечения COVID-19?

По состоянию на октябрь 2021 года наиболее убедительные доказательства применения при COVID-19 имелись у следующих 5 препаратов:

• Кортикостероид дексаметазон (самые известные торговые названия — Dekort и Kordexa): общепринятый в мире препарат для среднетяжёлого и тяжёлого COVID-19. Доступен в Турции; для применения при COVID-19 специального разрешения не нужно.
• Противовирусный препарат remdesivir (Veklury): имеет одобрение FDA для госпитализированных, но не интубированных пациентов. В Турции не зарегистрирован.
• Антагонист рецептора IL-6 tosilizumab (Actemra): получил EUA FDA — Emergency Use Authorization — для госпитализированных с COVID-19 старше 2 лет. В Турции зарегистрирован для ревматоидного артрита, полиартикулярного и системного ювенильного идиопатического артрита. Для Covid-19 требуется разрешение на применение вне показаний.
• Ингибитор янус-киназы (JAK) baricitinib (Unamity): получил разрешение FDA на экстренное применение для госпитализированных с COVID-19, нуждающихся в O2. В Турции зарегистрирован для ревматоидного артрита и атопического дерматита; для COVID-19 требуется разрешение на применение вне показаний.
• Коктейль антител casirivimab и imdevimab (REGEN-COV): коктейль антител с EUA FDA как для профилактики после контакта у людей высокого риска, так и для лечения положительно тестированных с риском тяжёлого COVID-19. В Турции недоступен.

- По теме: Первая таблетка для лечения COVID-19 может быть готова к концу года

Некоторые противовирусные средства, изученные против SARS-CoV-2

Микофеноловая кислота (MPA) — действующее вещество для трансплантации почки, особенно у детей, печени и гемопоэтических стволовых клеток, волчаночного нефрита, нефротического синдрома, ревматических и аутоиммунных заболеваний. MPA — иммуносупрессор, подавляющий пролиферацию лимфоцитов; он также блокирует репликацию вирусной RNA. В опытах in vitro — в лаборатории — MPA сильно подавляла MERS-CoV. В другой работе на приматах показано, что у всех животных, леченных MPA, средняя вирусная нагрузка была ниже, чем у нелеченных, и/или развивалась смертельная болезнь.

Аналог нуклеозида Ribavirin подавляет синтез вирусной RNA и обладает широким спектром противовирусной активности. При самостоятельном применении для SARS клинический эффект был непоследовательным. В исследованиях in vitro его сочетание с IFN-β показывало лучшую противовирусную активность против SARS и MERS, но клинический эффект остался спорным. При этом в комбинации с Ribavirin ни IFN-a2a ни IFN-β1a не снижали смертность от MERS-CoV. IFN-a2b в сочетании с ribavirin уменьшал репликацию вируса и ответ клеток хозяина у макак-резусов с MERS-CoV и улучшал клинический исход.

Ribavirin по анализу in silico предположительно имеет широкий спектр действия на разные вирусные белки SARS-CoV-2. Детальные молекулярные методы показали снижение экспрессии TMPRSS2 — фермента, допускающего слияние мембран вируса и клетки хозяина, — на уровне mRNA и белка спустя 48 часов лечения ribavirin. Подавление экспрессии ACE2 зависело от типа клеток. Анализы протеолитической активности также показали ингибирующее действие ribavirin на TMPRSS2. Исследователи заключили, что ribavirin — потенциальный противовирусный препарат против SARS-CoV-2.

Lopinavir (LPV) и ritonavir (RTV) — ингибиторы протеаз, способные подавлять 3C-подобную протеазу MERS-CoV и модулировать апоптоз клеток человека. Добавление lopinavir/ritonavir к ribavirin при SARS было связано с лучшим клиническим исходом, чем один ribavirin. Хотя in vitro lopinavir показывал против MERS-CoV эффективную цитотоксическую концентрацию лишь ниже 50%, экспериментальное лечение LPV/RTV улучшало исход инфекции MERS-CoV у животных. В другой работе рекомбинантный INF-β1b с lopinavir/ritonavir снижал смертность у госпитализированных с MERS по сравнению с плацебо.

В другой работе проверяли, улучшает ли LPV/RTV с другими вспомогательными средствами при пневмонии лечение COVID-19. Комбинация могла давать значительно большую эффективность у пациентов с COVID-19, чем одни вспомогательные препараты. Однако в проведённых к тому моменту испытаниях у людей эта пара не показала значимой эффективности против COVID-19 и ещё не была одобрена.

Хлорохин — аминоацидотропная форма хинина, синтезированная Bayer в Германии в 1934 году и появившаяся примерно 70 лет назад как эффективная замена природного хинина. Изначально её разработали против малярии. Хинин — соединение коры хинного дерева из Перу, ранее предпочитавшееся против малярии. Десятилетиями хлорохин был ведущим средством лечения и профилактики малярии. Его противовирусная активность in vitro против SARS-CoV была ниже, чем против HCoV-OC43 — Human Coronavirus OC43. В опытах in vivo достигнутые у мышей концентрации в плазме были недостаточны для защиты от SARS-CoV. Несмотря на широкие испытания в начале пандемии, клинические исследования COVID-19 не выявили эффективности, и теперь его не рекомендуют.

Remdesivir (RDV) — противовирусный препарат широкого спектра с сильной активностью in vitro против ряда RNA-вирусов: Ebola (EBOV), Marburg, MERS-CoV, SARS-CoV, респираторно-синцитиального вируса (RSV), Nipah (NİV) и Hendra. Remdesivir с торговым названием Veklury одобрен FDA — Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарств США — 22 октября 2020 года для COVID-19, достаточно тяжёлого для госпитализации. Его активность против MERS-CoV, вероятно, связана с преждевременным прекращением транскрипции вирусной RNA, как показывают биохимические анализы с рекомбинантными полимеразами EBOV, NiV и RSV. У мышей RDV как для профилактики, так и для лечения улучшал функцию лёгких, снижал вирусную нагрузку в лёгких и выраженность их поражения.