Nebenwirkungen der Kombination aus Enfortumab Vedotin und Pembrolizumab und ihr Management

Nach den Sicherheitsdaten zu EV + Pembro treten folgende Nebenwirkungen  sehr häufig auf (≥20%, also bei etwa jeder fünften Person oder häufiger):

• Hautausschläge (alle Grade; 68%),
• periphere Neuropathie (67%),
• Müdigkeit (51%),
• Juckreiz (41%),
• Haarausfall (Alopezie, 35%),
• verminderter Appetit (33%),
• Durchfall (38%) und
• Gewichtsverlust (33%),
• Übelkeit (26%) und
• Verstopfung (26%).

Sehr häufig wurden Laborveränderungen berichtet: erhöhte Leberwerte (AST 75%, ALT 59%; etwa 5% schwer ausgeprägt), Kreatininanstieg (71%) und erhöhter Blutzucker (66%; schwere Hyperglykämie 14%).

Häufige Nebenwirkungen mit geringerer Häufigkeit, etwa 5–20%, sind:

• Infektionen (etwa Harnwegsinfektionen ~21%),
• Geschmacksstörungen (Dysgeusie, ~21%),
• Pneumonitis (etwa 10%) und
• immunbedingte endokrine Störungen wie Schilddrüsenunterfunktion.

Seltene (≤5%), aber schwere Nebenwirkungen sind ebenfalls möglich. Dazu zählen:

• schwere Hautreaktionen wie Stevens–Johnson-Syndrom (SJS) und toxische epidermale Nekrolyse (TEN),
• diabetische Ketoazidose,
• schwere immunologische neurologische Reaktionen wie Guillain-Barré-Syndrom und
• schwere Infektionen wie Sepsis und Pneumonie, die selten sind, aber lebensbedrohlich verlaufen können.

Auch der Schweregrad variiert

Unter EV + Pembro gehören zu den häufigsten  schweren Nebenwirkungen (Grad 3–4) folgende:

• schwere Hautausschläge (15%),
• schwere periphere Neuropathie (8%) und
• schwere Müdigkeit (6%).

Behandlungsbedingte Todesfälle wurden bei 3,9% aller Behandelten berichtet; bei 0,9% galten sie als unmittelbar durch die Kombination verursacht, etwa durch Multiorganversagen, immunbedingte Lungenreaktion, Durchfall oder Schwäche.

Bei etwa jeder dritten Person (35%) wurde EV wegen einer Nebenwirkung dauerhaft abgesetzt, Pembro bei 27%. Noch häufiger waren vorübergehende Unterbrechungen oder Dosisreduktionen erforderlich.

Diese Daten zeigen häufige Nebenwirkungen unter der Kombination, aber auch, dass die Behandlung mit geeignetem Management bei den meisten fortgesetzt werden kann.

Im Folgenden werden die wichtigsten Nebenwirkungen einzeln mit Häufigkeiten, Entstehungsmechanismen und geeigneten Managementstrategien beschrieben. Hinzu kommen praktische Hinweise für Betroffene und medizinisches Fachpersonal.

Hautreaktionen (Ausschläge und Hauttoxizität)

Häufigkeit und klinische Merkmale: Hautreaktionen traten bei etwa 70% der mit EV + Pembro Behandelten auf. Sie sind meist makulopapulös (flache und erhabene rote Ausschläge), makulös (flache rote Flecken) oder papulös (kleine erhabene Hautveränderungen).

Schwere Hauttoxizitäten (Grad 3–4) traten bei 17% auf. Selten wurden lebensbedrohliche Reaktionen berichtet: Eine Person starb beispielsweise an bullöser Dermatitis, einem schweren Ausschlag mit flüssigkeitsgefüllten Blasen (~0,2%). Schwere Hautreaktionen beginnen üblicherweise etwa im ~1,5-2. Behandlungsmonat (Median 1,7 Monate); Ausschläge wurden aber bereits unmittelbar nach dem ersten Zyklus beobachtet. Bei den meisten bessern sich Hautreaktionen im Verlauf. Bei etwa 59% verschwanden sie vollständig, bei den übrigen bestanden meist leichte bis mäßige Ausschläge fort. In der Langzeitbeobachtung von EV-103 (~4 Jahre) waren die Ausschläge bei 90% der Betroffenen abgeheilt oder deutlich gebessert.

Mechanismus: Da EV und Pembro jeweils Ausschläge verursachen können, ist Hauttoxizität bei gemeinsamer Anwendung häufiger. Die Mechanismen unterscheiden sich jedoch: Nectin-4, das Zielprotein von Enfortumab Vedotin, wird auch in der Haut exprimiert, etwa in Keratinozyten. EV kann daher neben Tumorzellen auch Hautzellen binden und dort die toxische MMAE-Ladung freisetzen. Diese  direkte zytotoxische Wirkung verursacht Ausschläge und Hautschäden. EV-bedingte Ausschläge betreffen häufig reibende Hautflächen, Falten, distale Extremitäten und Rumpf; dort kann die Haut dünn und empfindlich sein. Immuntherapien wie Pembrolizumab lösen dagegen durch unkontrollierte Aktivierung des Immunsystems Hautreaktionen aus. Der Angriff von Immunzellen auf die Haut führt zu immunvermittelten Ausschlägen . Pembro-Ausschläge sind häufig makulopapulös, beeinträchtigen die Hautintegrität nicht stark und können jucken. Zusammengefasst wirken EV-Ausschläge eher direkt toxisch und können rasch beginnen; Pembro-Ausschläge beruhen auf Autoimmunmechanismen und entwickeln sich tendenziell später.

Die Unterscheidung kann praktisch wichtig sein: Besteht ein Ausschlag trotz Behandlungspause weiter oder verschlechtert er sich, spricht dies für  eine immunbedingte Reaktion, vermutlich durch Pembro. Rasche Besserung nach Absetzen deutet dagegen eher auf eine direkte EV-Wirkung hin.

Management und Behandlung: Der erste Schritt bei Hautreaktionen ist, Schweregrad und Typ zu bestimmen . Leichte oder mäßige, nicht ausgedehnte Ausschläge sprechen meist gut auf örtliche Behandlungen an. Bei leichten bis mäßigen Ausschlägen genügen in der Regel regelmäßige Anwendungen von Feuchtigkeitscremes (Emollienzien) , bei Bedarf rezeptfreie Antihistaminika und örtliche Kortikosteroidcremes. Um EV-bedingte Hauttrockenheit und Ausschläge zu verhindern, können ab Behandlungsbeginn besonders an Risikostellen wie Hautfalten, Achseln und Leisten schützende Barrierecremes und Feuchtigkeitspflege wie Bepanthol Sensiderm hilfreich sein. Dieser vorbeugende Ansatz kann Hautschäden bereits ab den ersten Zyklen reduzieren. Bei leichten Ausschlägen lässt sich die Therapie gewöhnlich unter engmaschiger Beobachtung fortsetzen.

Ist der Ausschlag schwer (Grad ≥3) oder verschlechtert er sich rasch, ist ein intensiveres Vorgehen erforderlich. Bei schweren Hautreaktionen müssen beide Medikamente vorübergehend pausiert werden. Gleichzeitig werden systemische Kortikosteroide, etwa oral oder intravenös, eingesetzt, um die Immunantwort zu unterdrücken und die Hautentzündung zu kontrollieren. Steroide werden fortgeführt, bis der Ausschlag mindestens auf einen leichten Schweregrad (Grad 1) zurückgegangen ist. Danach hängt die Entscheidung über einen erneuten Therapiebeginn von Ursache und Schwere ab. EV wird rascher ausgeschieden; nach Besserung kann es daher meist in gleicher Dosis oder um eine Dosisstufe reduziert wieder begonnen werden , begleitet von enger Überwachung. Bei Pembrolizumab ist keine Dosisreduktion vorgesehen. Je nach immunologischem Ausschlag kann eine Pause über das geplante 3-Wochen-Intervall hinaus nötig sein; bei Kontrolle des Ausschlags kommt ein Neubeginn in voller Dosis infrage. Ist der verursachende Wirkstoff unklar, wird empfohlen, zunächst EV wieder einzusetzen und Pembro später unter enger Beobachtung zu ergänzen. So lässt sich ein möglicher Auslöser erkennen.

Besonders plötzlich beginnende Ausschläge oder ausgedehnte Hautablösung sind alarmierend. Bei einer solchen schweren Reaktion müssen beide Medikamente sofort abgesetzt und hoch dosierte systemische Kortikosteroide begonnen werden. Bei Verdacht auf Stevens–Johnson-Syndrom (SJS) oder toxische epidermale Nekrolyse (TEN) ist dringend dermatologische Mitbeurteilung erforderlich. Wird die Diagnose bestätigt, müssen beide Behandlungen dauerhaft beendet werden. SJS/TEN sind seltene, aber lebensbedrohliche dermatologische Notfälle. Betroffene müssen darüber informiert werden. Den Behandelten muss erklärt werden, dass sie bei hohem Fieber zusammen mit ausgedehntem Ausschlag, Hautablösung, Wunden an Mund, Augen oder Genitalien sowie Hautschmerzen oder -brennen als möglichen SJS/TEN-Zeichen sofort eine medizinische Einrichtung aufsuchen sollen. Früh erkannte seltene Reaktionen lassen sich mit intensiver unterstützender Behandlung besser bewältigen.

Zusammengefasst lassen sich leichte Hautreaktionen örtlich kontrollieren; schwere können Therapieunterbrechung und Immunsuppression erfordern. Regelmäßige Hautuntersuchungen sowie bei Läsionen eine Biopsie zur Bestimmung des Ausschlagtyps können helfen, besonders bei atypischem oder therapieresistentem Verlauf. Für ein sicheres Management sind außerdem ein multidisziplinärer Ansatz mit dermatologischer Mitbeurteilung und der Verzicht auf eine erneute Gabe möglicherweise verschlechternder Medikamente bis zur Diagnoseklärung wichtig.

Hinweise für Betroffene und Behandelnde: Betroffene sollten von Beginn an auf Hautveränderungen achten. Tägliche Feuchtigkeitspflege und Sonnenschutz können die Hautwiderstandskraft stärken. Schon kleinste Ausschläge sollten gemeldet werden, damit frühe Behandlung ein Fortschreiten verhindert. Besonders Ausschläge mit Fieber und Schwäche oder Schleimhautbeteiligung müssen dringend gemeldet werden. Fachpersonal sollte bei jedem Termin die Haut untersuchen und Hautfalten und Schleimhäute auf frühe Läsionen prüfen. Da sowohl EV als auch Pembro ein SJS/TEN-Risiko bergen, sind Aufklärung und schriftliche Warnhinweise durch Patientenkarten oder Broschüren sinnvoll. Es sollte erklärt werden, dass bei leichten Ausschlägen meist Feuchtigkeitspflege und juckreizlindernde Mittel genügen, schwere Ausschläge dagegen Krankenhausbehandlung und fachärztliche Mitbeurteilung erfordern können.

Periphere Neuropathie (Nervenschädigung)

Häufigkeit und klinische Merkmale: Periphere Neuropathie ist die zweithäufigste Nebenwirkung der Kombination EV + Pembro; bei ~67% wurde eine Neuropathie beliebigen Grades berichtet. Die meisten Fälle sind sensibel: Betroffene schildern Taubheit, Kribbeln, Brennen oder Gefühlsverlust an Händen und Füßen. Schwere Neuropathie (Grad 3) betrifft etwa ~7%. Periphere Neuropathie gehört bei EV zu den häufigsten Gründen für Dosisreduktion oder Absetzen . Durch zunehmende Nervenschäden kann EV nach einer gewissen Zeit nicht mehr vertragen werden. Neuropathie ist tatsächlich der häufigste Grund für EV-Dosisunterbrechungen. Sie entwickelt sich meist kumulativ mit fortschreitender Behandlung. Der mediane Beginn bedeutsamer Neuropathie (Grad ≥2) lag etwa im 6. Monat bei einer breiten Spanne von 0,3 bis 25 Monaten. Meist werden Nervenschäden somit nach einigen Zyklen deutlich; ihr Risiko nimmt mit längerer Therapie zu. Bei eingetretener peripherer Neuropathie kann eine vollständige Erholung leider lange dauern. In Studien waren bis zum Therapieende nur 13% vollständig erholt; bei 87% bestanden bei der letzten Kontrolle noch Befunde. Bei fast der Hälfte der weiterhin Betroffenen (45%) waren die Beschwerden mäßig oder schwerer (Grad ≥2). In längerer Beobachtung sind jedoch teilweise Besserungen häufig. Beim 4-Jahres-Follow-up von EV-103 besserten sich die Symptome bei ~70% der Personen mit behandlungsbedingter Neuropathie oder verschwanden ganz. Die mediane Erholungszeit leichter Neuropathien beträgt etwa ~5 Monate.

Mechanismus: Die MMAE-Ladung von EV stört die Mikrotubuli und wirkt dadurch toxisch auf Nervenzellen . Dieser auch bei Vincaalkaloiden und Taxanen beobachtete Mechanismus schädigt besonders lange Nervenfasern in Händen und Füßen. Daher gilt EV-bedingte periphere Neuropathie als vorhersehbare Nebenwirkung . Pembrolizumab kann Neuropathie dagegen wesentlich  seltener und indirekt hervorrufen: Selten wurden autoimmune Neuropathiesyndrome berichtet, bei denen das Immunsystem Nerven angreift, etwa Guillain-Barré-Syndrom, periphere demyelinisierende Polyneuropathie oder motorische Neuropathie. Unter der Kombination beruht die große Mehrheit der peripheren Neuropathien auf der kumulativen EV-Toxizität und ist meist sensibel. Treten Schwäche, Reflexverlust, Sehstörungen, Doppelbilder (Ptosis), Schluck- oder Sprachstörungen, schwere Gleichgewichtsstörungen und andere ungewöhnliche neurologische Befunde auf, deutet dies eher auf ein schweres neurologisches Syndrom als auf gewöhnliche periphere Neuropathie hin. Möglich ist dann eine immunvermittelte neurologische Nebenwirkung wie Guillain-Barré-Syndrom, Myasthenia gravis oder Gehirnentzündung. Dringende umfassende neurologische Abklärung und fachärztliche Überweisung sind erforderlich. Solche Zustände sind jedoch äußerst selten; typisch ist die dosisabhängig kumulative EV-Neuropathie.

Management und Behandlung: Die wichtigste Strategie bei peripherer Neuropathie ist frühes Erkennen und Eingreifen. Nervenschäden sind häufig nicht reversibel oder benötigen lange zur Erholung. Deshalb müssen bei den ersten Anzeichen Maßnahmen ergriffen werden. Vor jedem Zyklus sollte das Team nach Taubheit, Kribbeln, Schmerzen, Schwäche und anderen Neuropathiesymptomen fragen und einfache neurologische Untersuchungen wie Reflexprüfung, Finger-Nase-Versuch und Gangbeurteilung durchführen. Auch die Aufklärung der Betroffenen ist entscheidend. Aus Angst vor Therapieentzug verschweigen manche anfangs Taubheitsgefühle an Händen oder Füßen. Bei Fortschreiten können Alltagsaktivitäten eingeschränkt werden und schließlich ein vollständiger Therapieabbruch nötig sein. Deshalb sollte erklärt werden, dass die frühzeitige Meldung von Neuropathiesymptomen für die Fortsetzung der Behandlung wichtig ist . Ärztinnen und Ärzte sollten erläutern, dass Dosisanpassungen die Neuropathie kontrollieren und so eine längere, sichere Behandlung ermöglichen können.

Kühlhandschuhe und Kühlsocken können zur Vorbeugung oder Linderung chemotherapiebedingter peripherer Neuropathie verwendet werden. Durch Gefäßverengung an Händen und Füßen kann weniger Chemotherapeutikum die peripheren Nerven erreichen. Die Kühlhandschuhe können während der Chemotherapie und für eine bestimmte Zeit danach getragen werden.

Bei Neuropathiezeichen besteht der erste Schritt darin, EV vorübergehend zu pausieren oder die Dosis zu reduzieren. Bei leichter Neuropathie (Grad 1) wird meist unter enger Kontrolle weiterbehandelt. Erreichen die Symptome Grad 2 , empfehlen Leitlinien das Absetzen oder eine Pause bis zum Rückgang der Beschwerden. Nach Besserung kann EV in niedrigerer Dosis wieder begonnen werden. Für Pembrolizumab gibt es kein spezielles Dosisreduktionsprotokoll. Wird die Neuropathie als immunbedingte Pembro-Nebenwirkung eingeordnet, etwa Guillain-Barré-Syndrom, muss Pembro sofort dauerhaft abgesetzt und immunsuppressiv behandelt werden, etwa mit hoch dosierten Steroiden oder IVIG. Bei typischer peripherer Neuropathie ist eine Pembro-Pause meist nicht nötig; die Maßnahmen betreffen vor allem EV.

Auch die symptomatische Behandlung darf nicht vernachlässigt werden. Bei neuropathischen Schmerzen können Duloxetin, Pregabalin oder Gabapentin verschrieben werden. Da die Wirkung erst nach einigen Wochen deutlich werden kann, sollten Betroffene wissen, dass eine sofortige Besserung ausbleiben kann und regelmäßige Einnahme wichtig ist. Außerdem ist Physiotherapie und Rehabilitation besonders bei Gleichgewichtsstörungen oder Muskelschwäche hilfreich. Sprunggelenkorthesen oder Gehstock können beispielsweise Stürze verhindern; Ergotherapie kann die Feinmotorik der Hände unterstützen.

Grundsätzlich ist es wichtig, die Dosis früh anzupassen, um ein Fortschreiten zu verhindern , und über Schutzmaßnahmen aufzuklären. Nach Symptomrückgang wird versucht, EV in einer Dosis mit größtmöglichem Nutzen bei geringster Toxizität fortzusetzen. Verschlechtert sich die Neuropathie erneut, wird weiter reduziert oder nötigenfalls abgesetzt.

Hinweise für Betroffene und Behandelnde: Während der Behandlung sollten Betroffene jede Taubheit, jedes Kribbeln sowie Gefühls- oder Kraftverlust an Händen oder Füßen sofort melden. Auch geringe Beschwerden dürfen nicht ignoriert werden. Eine frühe kurze Pause oder Dosisreduktion kann spätere dauerhafte Nervenschäden verhindern. Enge Schuhe sowie extreme Hitze und Kälte sollten vermieden werden, um Brennen oder Taubheit nicht zu verstärken. Zu Hause ist auf Sturzgefahren zu achten: nicht im Dunkeln gehen und Hindernisse wie Teppiche oder Kabel beseitigen. Fachpersonal sollte bei jedem Termin nach neurologischen Symptomen fragen und objektiv neurologisch untersuchen. Treten neben sensiblen Veränderungen auch motorische Befunde wie Schwäche oder Reflexverlust auf, ist unverzüglich neurologischer Rat erforderlich. Dazu können EMG, MRT oder Lumbalpunktion nötig sein. Während der weiterführenden Abklärung muss EV und/oder Pembro pausiert und bis zur Klärung mit einer schweren immunbedingten Reaktion gerechnet werden. Entscheidend ist, die Behandlungsmotivation zu erhalten und zur rechtzeitigen Meldung von Beschwerden zu ermutigen sowie eine Sicherheit vermittelnde Begleitung durch das Team zu gewährleisten. Dies ist der Schlüssel zum erfolgreichen Neuropathiemanagement.

Hyperglykämie und Diabetesentwicklung

Häufigkeit und klinische Merkmale: Die Kombination Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab kann Blutzuckererhöhungen (Hyperglykämie) und selten neu auftretenden Diabetes verursachen. Auch unter EV oder Pembro allein wurde Hyperglykämie berichtet; die Mechanismen können sich jedoch unterscheiden und werden nachfolgend erläutert. In Studien trat unter EV + Pembro Hyperglykämie beliebigen Grades bei 13% auf. Schwere Hyperglykämie (Grad 3–4, meist über 250 mg/dL oder mit Ketoazidose) wurde bei ~8,9% dokumentiert. Dies liegt nahe an EV allein (~14%) und deutlich über Pembro allein, unter dem schwere Hyperglykämie 0,2% betraf. Hyperglykämie tritt meist sehr früh auf: Der mediane Beginn lag bei EV allein und in der Kombination etwa nach 2 Wochen (0,5 Monaten) . Schon im ersten oder zweiten Zyklus kann somit der Blutzucker steigen. Die meisten EV-bedingten Fälle lassen sich jedoch bei geeigneter Behandlung bessern. In EV-103 waren bei allen Betroffenen am Ende der Nachbeobachtung die Blutzuckerwerte wieder auf Ausgangsniveau oder unter Kontrolle. Die mediane Zeit bis dahin betrug etwa 1,6 Monate beziehungsweise 6 Wochen. Entsteht dagegen durch Immuncheckpoint-Hemmer verursachter Diabetes als neuer Typ-1-Diabetes, ist dieser meist dauerhaft. Pembrolizumab und ähnliche Medikamente können selten bei 1-2% die insulinproduzierenden Betazellen durch einen Autoimmunmechanismus zerstören und Typ-1-Diabetes verursachen. Weil sich diese Zellen nicht erneuern, bleibt der Diabetes meist bestehen und erfordert Insulin. EV-bedingte Hyperglykämie beruht auf anderen Mechanismen: nicht auf Autoimmunität, sondern vermutlich auf gestörten intrazellulären Stoffwechselwegen oder vorübergehendem Anstieg durch begleitende Steroide. Deshalb sind EV-bedingte Blutzuckererhöhungen tendenziell vorübergehend.

Mechanismus: Unter Immuntherapien wie Pembrolizumab hängt Hyperglykämie meist mit Autoimmundiabetes zusammen. Angriffe auf die Betazellen verhindern die Insulinproduktion und führen zu Typ-1-Diabetes. Ähnlich wie beim spontan entstehenden Typ-1-Diabetes sind Autoantikörper wie GAD65 und erniedrigtes C-Peptid charakteristisch. Ein solcher immunbedingter Diabetes ist irreversibel und kann lebenslange Insulinabhängigkeit bedeuten. Der Mechanismus der EV-Hyperglykämie ist dagegen noch nicht vollständig geklärt. Vermutet wird ein nichtautoimmuner Vorgang, etwa Stresshyperglykämie, MMAE-Wirkungen auf Leber oder andere Organe oder Begleittherapien wie Dexamethason-Prämedikation. Klinische Beobachtungen zeigen Hyperglykämie unter EV überwiegend bei Menschen mit Risikofaktoren . Dazu zählen Adipositas (BMI ≥ 30), bestehende Glukoseintoleranz oder Diabetes in der Vorgeschichte . In EV-103 waren die meisten Betroffenen beispielsweise übergewichtig beziehungsweise adipös oder hatten bereits Diabetes oder grenzwertig erhöhten Blutzucker. EV könnte somit bei vorbestehender Anfälligkeit eine Erhöhung auslösen. Trotz ungeklärten Mechanismus erscheint EV-Hyperglykämie daher eher als vorübergehende, durch prädisponierende Faktoren begünstigte Stoffwechselstörung.

Management und Behandlung: Blutzuckerkontrollen während der Kombination sind für das Hyperglykämiemanagement wesentlich. Vor Therapiebeginn ist bei allen der Nüchternblutzucker zu messen ; bei bekanntem Diabetes wird die Stoffwechseleinstellung etwa anhand des HbA1c beurteilt. Nach Beginn wird eine Blutzuckerkontrolle vor jeder EV-Dosis auch im nicht nüchternen Zustand empfohlen. Steroidprämedikation am EV-Tag oder EV selbst können den Blutzucker unabhängig vom Nahrungszustand erhöhen. Liegt der Blutzucker über 250 mg/dL , darf EV nicht verabreicht werden; notwendige Maßnahmen sind einzuleiten. Diese Schwelle soll schwere Hyperglykämie und besonders diabetische Ketoazidose (DKA) verhindern.

Bei festgestellter Hyperglykämie ist zunächst die wahrscheinliche Ursache zu beurteilen. Auch eine einfache Infektion wie ein Harnwegsinfekt oder andere Medikamente wie hoch dosierte Kortikosteroide können den Blutzucker erhöhen. Deshalb sollten vor einer Zuschreibung an die Krebsmedikamente andere Ursachen geprüft werden. Treten zugleich Ketoazidosezeichen wie Urinketone, Azidose in der Blutgasanalyse oder Bewusstseinstrübung auf oder bleibt der Blutzucker sehr hoch, ist dringend endokrinologische Mitbeurteilung erforderlich. Meist werden beide Medikamente pausiert und zunächst die Stoffwechselstörung behandelt. Ein übliches DKA-Protokoll mit Insulininfusion, Flüssigkeit und Elektrolytersatz wird angewendet. Pankreasautoantikörper können die Einordnung unterstützen: Positive GAD65-, IA-2- oder Inselzellantikörper und niedriges C-Peptid sprechen für immunbedingten Typ-1-Diabetes statt vorübergehender EV-Hyperglykämie. Dann wird die Fortsetzung von Pembrolizumab meist nicht empfohlen, da der Immunangriff auf die Betazellen bereits stattgefunden hat. Diabetesaufklärung und Insulintherapie sind nötig; Pembro wird beendet und eine alternative onkologische Behandlung geplant.

Bestehen keine Hinweise auf Immundiabetes und ist der Stoffwechsel stabilisiert, ist die Hyperglykämie wahrscheinlich durch EV oder Begleitfaktoren bedingt. Bei kontrolliertem Blutzucker kann die EV-Therapie fortgesetzt werden. Nach den entsprechenden Protokollen kann EV bei Blutzucker ≤250 mg/dL und klinischer Stabilität in gleicher Dosis wieder begonnen werden. Bei Bedarf kann die Dosis in späteren Zyklen um eine Stufe reduziert werden. Häufig gelingt die Kontrolle jedoch ohne Dosisänderung durch Ernährung, orale Antidiabetika oder Insulin. Wurde die Hyperglykämie EV zugeschrieben und hat sich der Zustand normalisiert, kann auch Pembro nach der Pause wieder gegeben werden. Wenn Hyperglykämie wiederholt auftritt oder schwer kontrollierbar wird, kommen längere EV-Dosisintervalle, Dosisreduktion oder bei schweren Fällen vollständiges Absetzen infrage.

Hinweise für Betroffene und Behandelnde: Während dieser Kombination sollten Betroffene auf Diabeteszeichen achten. Bei starkem Durst, häufigem Wasserlassen, ungeklärter Müdigkeit, Mundtrockenheit oder verschwommenem Sehen ist das Behandlungsteam sofort zu informieren. Besonders bei bekanntem Diabetes oder Übergewicht sind Kontrollen zu Hause zu empfehlen. Aufklärung sollte geeignete Ernährung, Vermeidung übermäßiger Kohlenhydrate und Blutzuckermessungen zu Hause an Tagen mit Steroidgabe umfassen. Fachpersonal sollte Blutzuckermessungen an jedem Behandlungstag zur Routine machen und bei Diabetesrisiko endokrinologische Unterstützung einplanen. Bei Diabetes können etwa anfangs Insulindosis oder orale Medikamente angepasst werden müssen. Auch über Ketoazidosezeichen wie Erbrechen, Bauchschmerzen, Azetongeruch der Atemluft und schnelle Atmung ist aufzuklären; dann ist die Notaufnahme aufzusuchen. Das Team kann zur frühen Erkennung eines Immundiabetes regelmäßige Kontrollen von C-Peptid und Diabetesautoantikörpern erwägen, besonders bei ungeklärter, schwer behandelbarer Hyperglykämie. Durch vorausschauende Überwachung und Aufklärung lässt sich Hyperglykämie meist kontrollieren und die Therapie sicher fortsetzen.

Pneumonitis (immunbedingte Lungenreaktion)

Häufigkeit und klinische Merkmale: Pneumonitis ist eine Entzündung des Lungengewebes und in der Krebsbehandlung besonders bei Immuntherapie eine mögliche Nebenwirkung. Sowohl für EV als auch für Pembro allein werden niedrige Raten um ~3% berichtet. Gemeinsam erhöht sich das Risiko: In Studien entwickelten 10% eine Pneumonitis beliebigen Grades. Etwa 4% hatten schwere Pneumonitis ab Grad 3 mit intensivem Behandlungsbedarf; bei 0,4% (2 von 564) verlief sie tödlich. Unter der Kombination kann sie sich meist im Verlauf mehrerer Monate entwickeln; der mediane Beginn lag bei ~4 Monaten, mit einer breiten Spanne von 0,3 bis 26 Monaten. Sie kann somit in den ersten Monaten, aber auch erst nach über einem Jahr auftreten. Die Symptome lassen sich leicht mit anderen Lungenkrankheiten verwechseln: Trockener Husten, Atemnot, Schwäche und manchmal leichtes Fieber können auf Pneumonitis hinweisen. Im Röntgen oder CT sind neue Infiltrate, also weiße Verschattungen, möglich. Die Abgrenzung zur infektiösen Lungenentzündung (Pneumonie) ist jedoch schwierig; nicht jede Atemnot ist Pneumonitis. Sorgfältige Abklärung ist nötig.

Mechanismus: Pneumonitis ist bei Pembrolizumab eine typische immunologische Nebenwirkung. Immunzellen greifen Lungengewebe als vermeintlich fremd an und verursachen Entzündung zwischen den Lungenbläschen. Deshalb wird von immunassoziierter Pneumonitis gesprochen. Bei EV werden unter anderem mögliche MMAE-bedingte Gewebeschäden oder Entzündung durch aus Tumorzellen freigesetzte Bestandteile als Mechanismen diskutiert. Auch in EV-Monotherapiestudien traten interstitielle Lungenerkrankung beziehungsweise Pneumonitis auf, sodass EV ein gewisses lungentoxisches Risiko trägt. Unter der Kombination können die Risiken kumulativ oder synergistisch wirken: Immunmechanismen und mögliche EV-Toxizität tragen gemeinsam bei. Die Literatur beschreibt insbesondere nach vorheriger Lungenbestrahlung ein höheres Risiko immunbedingter Pneumonitis. Bei vorbelasteter Lunge, etwa durch COPD, Rauchen oder Bestrahlung, ist deshalb besonders sorgfältig zu überwachen.

Management und Behandlung: Bei Verdacht auf Pneumonitis kann frühes, intensives Eingreifen lebensrettend sein. Entwickeln sich ungeklärte Atembeschwerden oder neuer Husten, sollte Pneumonitis zu den ersten Verdachtsdiagnosen gehören. Dann müssen beide Behandlungen sofort vorübergehend pausiert werden. Unabhängig von der Ursache kann Pneumonitis fortschreiten und den Sauerstoffbedarf rasch erhöhen. Nach der Pause sollte zunächst eine Kortikosteroidtherapie begonnen werden . Hoch dosierte Steroide, etwa Prednison 1-2 mg/kg/Tag, vermindern den Immunangriff auf die Lunge und unterdrücken die Entzündung. Zur Klärung eines Medikamentenzusammenhangs muss eine Infektion ausgeschlossen werden. Sputumkulturen, bei Bedarf bronchoskopische Proben zur Mikrobiologie und ein Lungen-CT können die Einordnung unterstützen. Wichtig ist jedoch, während Untersuchungen wie Bronchoskopie oder Biopsie die Steroidbehandlung nicht zu verzögern . Bei klinisch starkem Pneumonitisverdacht werden Steroide auch vor sicherem Infektionsausschluss begonnen, da Verzögerung zu Atemversagen führen kann. Wird eine Infektion nachgewiesen, kommen geeignete Antibiotika hinzu oder die Steroiddosis wird überprüft.

Das Vorgehen richtet sich nach dem Schweregrad: Leichte Pneumonitis (Grad 1) wird meist zufällig in der Bildgebung erkannt und verursacht keine deutlichen Symptome. Enge Kontrolle und gegebenenfalls niedrig dosierte Steroide können ausreichen. Mäßige Pneumonitis (Grad 2) verursacht Husten und Belastungsatemnot ohne Sauerstoffbedarf. Hier muss Pembrolizumab unbedingt vorübergehend pausiert werden und eine orale Kortikosteroidtherapie erfolgen. Auch EV wird pausiert. Die Entscheidung ist bei EV gegebenenfalls flexibler als bei Pembro: Wird ein nichtimmuner Mechanismus vermutet, kann niedrig dosiertes EV in manchen Fällen fortgesetzt werden. Praktisch werden meist beide Wirkstoffe pausiert. Mit Besserung unter mäßiger Steroiddosis, etwa innerhalb einiger Wochen, wird langsam ausgeschlichen. Nach vollständiger oder weitgehender Besserung auf Grad 0–1 wird über einen Neubeginn entschieden. Lässt sich der verantwortliche Wirkstoff nicht sicher bestimmen, wird nach fachlicher Erfahrung zunächst EV wieder begonnen und unter enger Beobachtung fortgeführt. Tritt darunter keine erneute Atemnot auf, kann nach einiger Zeit, gegebenenfalls einigen Wochen, Pembrolizumab erneut gegeben werden. Ein schrittweiser Neubeginn statt gleichzeitiger Gabe beider Medikamente ist sicherer und kann bei einem Rückfall Hinweise auf den auslösenden Wirkstoff geben.

Bei schwerer Pneumonitis (Grad 3–4) ist strenger vorzugehen: Atemnot bereits in Ruhe oder Sauerstoffbedarf bedeuten einen hohen Schweregrad . Dann müssen sowohl EV als auch Pembro dauerhaft abgesetzt werden. Die Behandlung erfolgt stationär mit hoch dosierten Kortikosteroiden und bei Bedarf zusätzlichen Immunsuppressiva wie Mycophenolat oder IVIG. Intensivmedizinisch können nichtinvasive Beatmung oder Intubation nötig sein. Die Erholung dauert meist Wochen. Auch nach klinischer Besserung können CT-Veränderungen erst nach Monaten verschwinden. Die Bildgebung darf daher nicht das alleinige Kriterium sein; entscheidend ist vor allem die Besserung der Atmung.

Bei Verdacht auf und Behandlung von Pneumonitis wird unbedingt empfohlen, pneumologische beziehungsweise entsprechende fachärztliche Unterstützung hinzuzuziehen. Bronchoskopie kann helfen, Infektionen, Tumorausbreitung wie lymphangitische Karzinose oder Strahlenschäden auszuschließen. Meist stützt sich die Diagnose immunbedingter Pneumonitis auf Ausschluss anderer Ursachen, Immuntherapieanamnese und passende klinische beziehungsweise radiologische Befunde. Auch rasches Ansprechen auf Steroide kann die Diagnose unterstützen.

Hinweise für Betroffene und Behandelnde: Besonders nach den ersten Zyklen sollten Betroffene neu auftretende Atemnot nicht einfach für eine Alters- oder Müdigkeitserscheinung halten, sondern sofort melden. Auch Husten, Brustschmerzen und Schwäche sind wichtig. Bei begleitendem Fieber muss wegen möglicher infektiöser Pneumonie unbedingt untersucht werden. Fachpersonal sollte die Lunge regelmäßig abhören und bei jedem Termin nach Atembeschwerden fragen. Bei Bedarf hilft eine Röntgenaufnahme vor Therapie, den Ausgangsbefund zu kennen. Anhaltender Husten während der Behandlung kann Anlass für frühe Bildgebung sein, um beginnende Pneumonitis zu erkennen. Bei Verdacht sollten Onkologie und Pneumologie gemeinsam beurteilen. Das Protokoll für den frühen Beginn hoch dosierter Steroide muss dem gesamten Team bekannt sein. Schritte bei solchen schweren Immuncheckpoint-Nebenwirkungen, darunter Pausen, unterstützende Maßnahmen und gegebenenfalls weitere Immunsuppressiva, sind vorab zu planen. Den Betroffenen sollte erklärt werden, dass die Pause zunächst vorübergehend ist und nach Erholung der Lunge anhand von Nutzen und Risiko entschieden wird. Das mindert Ängste und fördert eine offene Symptommeldung.

Nebenwirkungen an den Augen

Die häufigste Augennebenwirkung unter EV + Pembro ist das trockene Auge (Keratokonjunktivitis sicca) . Bei 24% der Behandelten wurden trockene Augen beliebigen Schweregrades berichtet. Bei allein mit EV behandelten Personen liegt diese Häufigkeit höher ( etwa 40%). Unter Pembrolizumab allein sind Augennebenwirkungen seltener und äußern sich meist als immunvermittelte Augenentzündungen (etwa Uveitis, Skleritis oder Episkleritis).

Mechanismus der Augennebenwirkungen: EV-bedingte trockene Augen und Keratitis werden damit in Verbindung gebracht, dass Nectin-4 auch im Augenepithel und in den Tränendrüsen vorkommt . EV kann dort direkt zytotoxisch wirken und die Tränenproduktion vermindern. Eine gestörte Tränenschicht macht die Hornhaut empfindlicher und kann Brennen, Stechen, verschwommenes Sehen und Lichtempfindlichkeit verursachen.

Pembrolizumabbedingte Augennebenwirkungen beruhen auf immunvermittelten Entzündungsreaktionen durch übermäßige Immunaktivierung . Besonders entzündliche Augenkrankheiten wie Uveitis, Skleritis und Optikusneuritis gehören zu den möglichen schweren Immuntherapiekomplikationen.

Management der Augennebenwirkungen: Das Vorgehen richtet sich nach dem Schweregrad. Leichte Beschwerden lassen sich meist örtlich behandeln; schwere entzündliche Nebenwirkungen können Immunsuppression erfordern.

Praktische und vorbeugende Maßnahmen:

• Zur Vorbeugung trockener Augen und leichter Beschwerden sollten
  • künstliche Tränen regelmäßig angewendet werden.
  • Die Luftfeuchtigkeit sollte erhöht werden; besonders klimatisierte, trockene Umgebungen erfordern Aufmerksamkeit.
  • Langes Blicken auf Bildschirme ist zu vermeiden; häufiges Blinzeln sollte angewöhnt werden.
• Trockene Augen und Kontaktlinsen:
  • Das durch EV verursachte  trockene Auge kann das Tragen von Kontaktlinsen erschweren.
  • Verringerte Tränenproduktion kann zum Anhaften der Linsen, zu Beschwerden und Mikroverletzungen der Augenoberfläche führen.
  • Dadurch können Hornhautschäden, Infektionen und Keratitis (Hornhautentzündung) wahrscheinlicher werden.
  • Wer Kontaktlinsen tragen möchte, sollte zuvor augenärztlichen Rat einholen.
  • Bei trockenen Augen sollten täglich zu entsorgende Einmallinsen bevorzugt werden.
  • Bei  ausgeprägter Augentrockenheit kann statt Kontaktlinsen eine Brille mit Sehstärke sicherer sein.
• Zur Verminderung von Hornhautschäden unter EV:
  • Betroffene sollten  Fremdkörpergefühl oder Lichtempfindlichkeit sofort melden.
  • Augenuntersuchungen sind insbesondere bei längerer EV-Behandlung regelmäßig durchzuführen.
• Bei immunvermittelten Augenreaktionen wie Uveitis oder Skleritis:
  • Wird am Auge  plötzlicher Sehverlust oder starke Rötung bemerkt, ist eine sofortige augenärztliche Überweisung erforderlich.
  • Bei leichten Fällen können  örtliche Kortikosteroidtropfen, bei schweren dagegen systemische Kortikosteroide und Immunsuppressiva eingesetzt werden.
  • Je nach Schwere kann Pembrolizumab vorübergehend pausiert oder dauerhaft beendet werden.

Insgesamt sind die Augennebenwirkungen von EV + Pembro meist leicht und mit unterstützenden Maßnahmen kontrollierbar. Selten können jedoch schwere Entzündungen bis hin zum Sehverlust auftreten. Deshalb sind  frühe Diagnose und Behandlung entscheidend. Betroffene müssen über Augengesundheit informiert und darauf hingewiesen werden, selbst geringe Sehveränderungen, Lichtempfindlichkeit oder Augenschmerzen ärztlich abklären zu lassen.

Weitere immunassoziierte und systemische Nebenwirkungen

Neben den beschriebenen Haut-, Nerven-, Stoffwechsel- und Lungenreaktionen kann EV + Pembro auch weitere Nebenwirkungen von Immuncheckpoint-Hemmern verursachen. Die unter Pembrolizumab allein häufigen endokrinen Störungen sind auch unter der Kombination möglich. Beispielsweise tritt Hypothyreose (Schilddrüsenunterfunktion) bei 10-20% der Immuntherapiebehandelten auf und kann Schwäche, Gewichtszunahme und Kälteunverträglichkeit verursachen. Sie ist meist dauerhaft und mit Levothyroxin-Ersatz gut behandelbar. Eine Schilddrüsenüberfunktion kann ebenfalls auftreten und nach Erschöpfung der Drüse in eine Unterfunktion übergehen. Nebenniereninsuffizienz durch primäre Adrenalitis oder Hypophysitis , also eine Entzündung der Hirnanhangsdrüse, besonders unter kombinierten Immuntherapien, sind seltenere, aber schwere immunbedingte Hormonstörungen. Daher werden regelmäßige Schilddrüsenfunktionstests und bei Bedarf Kontrollen des Kortisolspiegels empfohlen. Bei ungeklärter Müdigkeit, niedrigem Blutdruck oder Elektrolytstörungen ist endokrinologische Abklärung erforderlich.

Immunbedingte Magen-Darm-Nebenwirkungen dürfen ebenfalls nicht übersehen werden. Obwohl EV selbst Durchfall verursachen kann, ist immunassoziierte Kolitis ein anderes Krankheitsbild. Bei Kolitis mit schwerem, blutigem Durchfall, Bauchschmerzen und Fieber muss Pembro abgesetzt und mit hoch dosierten Kortikosteroiden immunsuppressiv behandelt werden. Außerdem wurden erhöhte Leberenzymwerte unter der Kombination häufig beobachtet (AST/ALT-Anstieg bei ~60-75%, meist leicht). Dies ist gewöhnlich symptomlos und wird in Bluttests erkannt. Selten kann jedoch Immunhepatitis mit Gelbsucht und Leberversagensrisiko entstehen. Leberwerte sind deshalb regelmäßig zu prüfen; ALT oder AST über dem 3-5-Fachen der oberen Normgrenze erfordern sorgfältige Beurteilung. Auch hämatologische und renale Immunnebenwirkungen wie hämolytische Anämie oder Nephritis können unter der Kombination selten auftreten.

Bei allen möglichen Immunnebenwirkungen sind engmaschige Kontrollen und ein multidisziplinäres Vorgehen wichtig. Neben der Onkologie sollten bei Bedarf Endokrinologie, Gastroenterologie oder Nephrologie beteiligt werden. Vor Beginn ist zu erklären, dass Immuntherapien praktisch jedes Organ betreffen können, die meisten Nebenwirkungen aber bei frühem Erkennen und geeigneter Behandlung reversibel sind. Dieses Bewusstsein hilft Betroffenen und Team, vorbereitet zu sein.

Wichtige Maßnahmen zur Vorbeugung von Nebenwirkungen unter EV + Pembro

Zur Verminderung und Behandlung von Nebenwirkungen dienen folgende Maßnahmen:

1. Hautreaktionen vorbeugen

   • Verwenden Sie regelmäßig Feuchtigkeitspflege und Barrierecremes .
   • Schützen Sie die Haut mit Sonnenschutzmitteln vor Reizungen.
   • Bei ersten Ausschlägen kommen örtliche Steroidcremes und Antihistaminika zum Einsatz.

2. Periphere Neuropathie vermindern

   • Wenden Sie während der Behandlung Kühltechniken für Hände und Füße an.
   • Bei zunehmender Taubheit oder Gefühlsverlust sollte eine EV-Dosisreduktion oder Pause erwogen werden.

3. Hyperglykämie- und Diabetesrisiko steuern

   • Vor Behandlung sind Blutzuckerkontrollen und regelmäßige Glukosemessungen durchzuführen.
   • Kohlenhydratarme Ernährung und Bewegung sollten empfohlen werden.
   • Bei Blutzucker über 250 mg/dL ist EV zu verschieben; Insulin oder orale Antidiabetika sind einzusetzen.

4. Risiko von Pneumonitis (Lungeninfektion) verringern

   • Bei Husten, Atemnot, Fieber oder ähnlichen Symptomen ist sofort das Behandlungsteam zu informieren.
   • Frühe Lungenbildgebung dient der Risikobeurteilung.
   • Bei mäßigen bis schweren Fällen ist eine hoch dosierte Kortikosteroidtherapie zu beginnen.

5. Augennebenwirkungen und Schutzmaßnahmen

   • Künstliche Tränen können trockenen Augen vorbeugen.
   • Bei Augenschmerzen, Lichtempfindlichkeit oder verschwommenem Sehen sollten Sie augenärztliche Hilfe suchen.

6. Allgemeine Überwachung und vorausschauendes Management

   • Frühe Nebenwirkungszeichen zu erkennen und zu melden ist wichtig.
   • Regelmäßige Bluttests und Organkontrollen sind erforderlich.
   • Frühes Eingreifen bei Nebenwirkungen soll eine Fortsetzung der Behandlung ermöglichen.

Diese Maßnahmen können dazu beitragen, EV + Pembro sicher und wirksam fortzuführen.