Enfortumab Vedotin - Pembrolizumab Kombinasyon Tedavisinde Yan Etkiler ve Yönetimi

Yan Etki	Tüm Dereceler (%)	Ciddi (Derece 3-4) (%)
Deri reaksiyonları
Döküntü	68	15
Kaşıntı	41	1,1
Saç dökülmesi	35	0,5
Sinir sistemi bozuklukları
Periferik nöropati	67	8
Tat bozukluğu	21	0
Metabolizma ve beslenme bozuklukları
İştah azalması	33	1,8
Gastrointestinal bozukluklar
İshal	38	4,5
Bulantı	26	1,6
Kabızlık	26	0
Genel
Zayıflama	33	3,6
Göz bozuklukları
Kuru göz	24	0
Enfeksiyonlar
İdrar yolu enfeksiyonu	21	5
Laboratuvar anormalliği
AST artışı	75	5
Kreatinin artışı	71	3
Glikoz artışı	66	14
ALT artışı	59	5
Sodyumda azalma	46	13
Fosfatta azalma	44	9
Albüminde azalma	39	2
Potasyumda azalma	26	5
Potasyumda artış	24	1
Kalsiyumda artış	21	1
Hematoloji
Lenfositlerde azalma	58	15
Hemoglabinde azalma	53	7
Nötrofillerde azalma	30	9

EV + Pembro kombinasyonunun güvenlilik verilerine göre, çok sık görülen (≥%20, yaklaşık her beş hastadan birinde veya daha fazlasında) yan etkiler şunlardır:

• Cilt döküntüleri (her dereceden; %68),
• Periferik nöropati (%67),
• Yorgunluk (%51),
• Kaşıntı (%41),
• Saç dökülmesi (alopesi, %35),
• İştah azalması (%33),
• İshal (%38) ve
• Kilo kaybı (%33)
• Bulantı (%26) ve
• Kabızlık (%26).

Laboratuvar anormallikleri olarak karaciğer enzim yüksekliği (AST %75, ALT %59; ciddi düzeyde %5 civarı), kreatinin artışı (%71) ve kan şekeri artışı (%66; ciddi hiperglisemi %14) gibi değişiklikler çok sık bildirilmiştir.

Sık görülen (daha düşük sıklıkla, ör. %5–20 arası) yan etkiler:

• Enfeksiyonlar (ör. idrar yolu enfeksiyonu ~%21)​
• Tat duyusu bozukluğu (disgüzi, ~%21)
• Pnömonit (yaklaşık %10) ve
• İmmün sistemin yol açtığı endokrin bozukluklar (örn. hipotiroidi) sayılabilir.

Nadir (≤%5) fakat ciddi yan etkiler de mevcuttur. Örneğin,

• Stevens–Johnson sendromu (SJS) ve toksik epidermal nekroliz (TEN) gibi ağır deri reaksiyonları,
• Diyabetik ketoasidoz,
• Ciddi immünolojik nörolojik reaksiyonlar (ör. Guillain-Barré sendromu) ve
• Ciddi enfeksiyonlar (örn. sepsis, pnömoni) ender görülmekle birlikte hayatı tehdit edebilir.

Yan Etkilerin Ciddiyeti de Değişkendir

EV + Pembro kombinasyonu alan hastalarda en sık karşılaşılan ciddi (Grade 3–4) yan etkiler arasında

• şiddetli deri döküntüleri (%15),
• şiddetli periferik nöropati (%8) ve
• şiddetli yorgunluk (%6) yer almaktadır

Tedaviye bağlı yaşam kayıpları tüm hastaların %3.9’unda bildirilmiş olup, bunların %0.9 kadarı doğrudan kombinasyon tedavisine bağlı görülmüştür (örneğin, çoklu organ yetmezliği, immün kaynaklı akciğer reaksiyonu, diyare veya güçsüzlük nedeniyle)​.

Yaklaşık üç hastadan birinde (%35) EV tedavisi bir yan etki nedeniyle tamamen kesilmiş, %27’sinde Pembro kesilmiş; daha da fazla hastada geçici ilaç arası vermeler veya doz azaltmaları gerekmiştir.

Bu veriler, kombinasyon tedavisinde yan etkilerin sık olduğunu ancak uygun yönetimle çoğu hastada tedavinin sürdürülebildiğini göstermektedir.

Aşağıda, bu kombinasyon tedavisinde ön plana çıkan yan etkiler tek tek ele alınmış; sıklıkları, oluşma mekanizmaları ve uygun yönetim stratejileri açıklanmıştır. Ayrıca hem hastalar hem de sağlık profesyonelleri için pratik öneriler sunulmuştur.

Cilt Reaksiyonları (Döküntüler ve Deri Toksisitesi)

Sıklık ve Klinik Özellikler: Cilt reaksiyonları EV + Pembro kombinasyonu alan hastaların yaklaşık %70’inde görülmüştür. Bu reaksiyonlar genellikle makülopapüler (düz ve kabarık kırmızı döküntüler), maküler (düz kırmızı lekeler) veya papüler (küçük kabarcıklı) döküntüler şeklindedir.

Şiddetli cilt toksisiteleri (Grade 3–4) hastaların %17’sinde ortaya çıkmıştır. Nadir de olsa hayatı tehdit eden deri reaksiyonları bildirilmiştir: Örneğin bir hastada bullöz dermatit (içi sıvı dolu kabarcıklarla seyreden ciddi döküntü) nedeniyle yaşam kaybı meydana gelmiştir (~%0.2). Ciddi deri reaksiyonlarının ortaya çıkış zamanı genellikle tedavinin ~1,5-2. ayı civarındadır (ortanca 1.7 ay); ancak ilk kürden hemen sonra bile döküntü gelişebildiği bildirilmiştir. Tedavi sürecinde cilt reaksiyonu yaşayan hastaların çoğunda zamanla düzelme gözlenir: Yaklaşık %59’unda döküntüler tamamen düzelmiş, kalanlarda ise genellikle hafif-orta dereceli döküntüler devam etmiştir. Uzun süreli takiplerde (EV-103 çalışmasında ~4 yıllık takip) cilt reaksiyonu geçiren hastaların %90’ının döküntülerinin ya düzeldiği ya da belirgin iyileşme gösterdiği raporlanmıştır.

Mekanizma: EV ve Pembro monoterapilerinin her ikisi de döküntü yapabildiği için kombine kullanımda cilt toksisitesi daha sık ortaya çıkar. Ancak iki ilacın cilt reaksiyonlarına neden olma mekanizmaları farklılık gösterir: Enfortumab vedotin’in hedefi olan Nectin-4 proteini ciltte (örneğin keratinositlerde) de eksprese edilir. Bu nedenle EV, tümör hücreleri dışında cilt hücrelerine de bağlanarak toksik MMAE yükünü bırakabilir; bu doğrudan sitotoksik etki ciltte döküntü ve hasara yol açar. Nitekim EV kaynaklı döküntüler sıklıkla derinin birbirine sürtünen bölgelerinde, kıvrım yerlerinde, ekstremitelerin uç kısımlarında ve gövdede ortaya çıkar; bu alanlardaki deri ince ve hassas olabilir. Buna karşılık, pembrolizumab gibi immünoterapi ilaçları ise immün sistemin kontrolsüz aktivasyonu yoluyla ciltte reaksiyon yapar; yani bağışıklık hücrelerinin deriye saldırması sonucu immün aracılı döküntüler gelişir. Pembro ile görülen döküntüler sıklıkla makülopapüler tarzda olup derinin bütünlüğünü ciddi bozmaz ve kaşıntı ile seyredebilir. Özetle, EV döküntüleri daha çok doğrudan toksik etkiyle (hızlı başlangıçlı olabilir), Pembro döküntüleri ise otoimmün mekanizmayla (daha geç gelişme eğilimli) meydana gelir.

Bu ayrım pratikte önemli olabilir: Örneğin tedavilere ara verilmesine rağmen döküntü geçmiyorsa veya kötüleşiyorsa, bu durum immün kaynaklı bir reaksiyona işaret eder (muhtemelen Pembro’nun etkisi). Buna karşın, ilaç kesilince hızla iyileşen döküntüler daha çok EV’nin doğrudan etkisine bağlanabilir.

Yönetim ve Tedavi: Cilt reaksiyonlarının yönetiminde ilk adım derecesini ve tipini belirlemek olmalıdır. Hafif veya orta dereceli, yaygın olmayan döküntüler genellikle topikal (yerel) tedavilere iyi yanıt verir. Hafif-orta şiddette döküntülerde düzenli nemlendirici krem (yumuşatıcı) uygulamaları, gerektiğinde reçetesiz antihistaminikler ve topikal kortikosteroid kremler genellikle yeterli olmaktadır. EV’nin yol açtığı deri kuruluğu ve döküntüyü önlemek için özellikle riskli bölgelere (cilt kıvrımları, koltuk altı, kasık gibi sürtünmeye maruz alanlar) tedaviye başlar başlamaz koruyucu bariyer kremleri ve nemlendiriciler (örneğin Bepanthol Sensiderm) kullanmak faydalı olabilir. Bu önleyici yaklaşım, EV’nin ilk kürlerden itibaren yapabileceği cilt hasarını azaltmaya yardımcı olur. Hafif döküntüler için genellikle tedaviye devam edilebilir ancak hasta yakından izlenir.

Döküntü ileri derecede (Grade ≥3) ise veya hızla kötüleşiyorsa, daha agresif bir yaklaşım gerekir. Ciddi deri reaksiyonlarında her iki ilaca da geçici olarak ara verilmelidir. Bu sırada hastaya sistemik kortikosteroid tedavisi (ör. oral veya intravenöz steroidler) başlanarak bağışıklık yanıtı baskılanır ve ciltteki enflamasyonun kontrol altına alınması sağlanır. Steroid tedavisiyle döküntü en azından hafif düzeye (Grade 1) inene dek devam edilir. Döküntü yatıştıktan sonra, tekrar ilaç başlama kararı döküntünün nedeni ve ciddiyetine göre verilir: EV, vücuttan daha hızlı atılan bir ilaç olduğu için, döküntü düzeldiğinde genellikle aynı dozda veya bir doz düşürülerek EV yeniden başlatılabilir ve hasta yakından izlenir. Pembrolizumab için ise doz düşürme seçeneği olmadığından, immünolojik döküntünün durumuna göre Pembro’ya planlanan 3 haftalık aranın ötesinde bir süre ara vermek gerekebilir; döküntü kontrol altına alındığında Pembro tam dozunda yeniden başlanması düşünülebilir. Eğer döküntünün hangi ilaçtan kaynaklandığı belirsizse, önce EV’yi yeniden başlatmak, bir süre sonra yakın takip altında Pembro’yu eklemek şeklinde bir yaklaşım önerilmektedir. Böylece olası sorun çıkaran etken tespit edilebilir.

Özellikle ani başlangıçlı veya yaygın soyulmalarla seyreden döküntüler alarm vericidir. Hasta bu tip bir ciddi reaksiyon geliştirirse, derhal her iki ilaç da kesilmeli ve yüksek doz sistemik kortikosteroid tedavisine başlanmalıdır. Stevens–Johnson sendromu (SJS) / Toksik epidermal nekroliz (TEN) şüphesi varsa, acilen dermatoloji/konsültasyon istenmeli ve tanı doğrulanırsa her iki tedavi de kalıcı olarak sonlandırılmalıdır. SJS/TEN nadir ancak yaşamı tehdit edebilen dermatolojik acillerdir; bu nedenle hastalar bu konuda bilinçlendirilmelidir. Hastalara, yüksek ateşle beraber yaygın döküntü, deri soyulması, ağız, göz veya genital bölgede yaralar, deride ağrı/yanma gibi SJS/TEN belirtileri oluşursa derhal sağlık kuruluşuna başvurmaları gerektiği anlatılmalıdır. Bu sayede, böyle nadir bir durum erken yakalanırsa yoğun destek tedavisi ile daha iyi yönetilebilir.

Özetle, cilt yan etkilerinde hafif reaksiyonlar lokal tedavilerle kontrol altına alınabilirken, ciddi reaksiyonlar için tedavi kesintisi ve immünsüpresif tedavi gerekebilir. Düzenli cilt muayeneleri yapmak, lezyon görüldüğünde biyopsi ile döküntünün tipini doğrulamak (özellikle atipik veya tedaviye dirençli seyrediyorsa) faydalı olabilir​. Ayrıca, tanı netleşene kadar hastanın durumunu kötüleştirebilecek hiçbir ilacın yeniden verilmemesi ve multidisipliner yaklaşım (dermatolog görüşü gibi) cilt toksisitelerinin güvenli yönetimi için önemlidir​

Hasta ve Hekimlere Öneriler: Hastalar, tedavi başlangıcından itibaren ciltlerinde oluşabilecek değişikliklere karşı uyanık olmalıdır. Günlük nemlendirici kullanımı ve güneşten korunma cildin direncini artırabilir. En ufak bir döküntü belirtisini bile doktorlarına bildirmeleri önemlidir, çünkü erken müdahale ile döküntü kontrol altına alınıp ilerlemesi önlenebilir. Özellikle ateş ve halsizlikle birlikte olan veya mukozaları tutan döküntüler acil bildirilmelidir. Sağlık profesyonelleri, her kontrolde hastanın cildini muayene etmeli, deri kıvrımlarını ve mukozaları inceleyerek erken lezyonları tespit etmelidir. Hem EV hem Pembro SJS/TEN riski taşıdığı için, bu sendrom yönünden hastayı bilgilendirmek ve hasta eğitim kartları/broşürleri ile uyarıları yazılı vermek uygun olacaktır. Hafif döküntülerde basit önlemlerin (nemlendirici, kaşıntı giderici) genellikle yeterli olduğu, ancak ağır döküntüde hastaneye yatış ve uzman konsültasyonunun gerekeceği, hastaya açıklanmalıdır.

Periferik Nöropati (Sinir Hasarı)

Sıklık ve Klinik Özellikler: Periferik nöropati, EV + Pembro kombinasyonunun en sık görülen ikinci yan etkisidir ve hastaların ~%67’sinde herhangi bir derecede nöropati geliştiği bildirilmiştir. Bu vakaların çoğu duysal (sensörial) nöropati şeklindedir; hastalar ellerde ve ayaklarda uyuşma, karıncalanma, yanma hissi veya his kaybı tarifleyebilir. Şiddetli nöropati (Grade 3) oranı ~%7 civarındadır​. Periferik nöropati, EV tedavisinin doz azaltma veya kesilme nedenleri arasında ilk sıralarda yer alır; biriken sinir hasarı nedeniyle belirli bir süre sonra hastalar EV’yi tolere edemez hale gelebilir​. Nitekim EV doz kesintilerinin en yaygın sebebi nöropati gelişmesidir. Bu yan etki genellikle kümülatif bir şekilde, tedavi ilerledikçe ortaya çıkar. Ciddi (Grade ≥2) nöropati bulgularının ortanca başlama zamanı yaklaşık 6. ay olarak raporlanmıştır (0.3 ila 25 ay arası geniş bir dağılım gözlenmiştir). Yani çoğu hastada birkaç kür sonrasında sinir hasarı belirginleşir ve tedavi süresi uzadıkça risk artar. Maalesef periferik nöropati geliştiğinde tam düzelme uzun zaman alabilir. Klinik çalışmalarda nöropati yaşayan hastaların sadece %13’ünde tedavi sonuna dek tam iyileşme görülmüş, %87’sinde son izlemde halen bir miktar nöropati bulgusu devam etmiştir. Devam eden nöropatisi olanların neredeyse yarısında (%45) yakınmanın derecesi orta veya daha şiddetlidir (Grade ≥2)​. Bununla birlikte, uzun dönem takipte sinir hasarı bulgularında kısmi iyileşmeler sık görülür. Örneğin EV-103 çalışmalarının 4 yıllık takibinde, tedaviye bağlı nöropati geçiren hastaların ~%70’inde zamanla belirtilerde düzelme veya tam iyileşme kaydedilmiştir​. Hafif dereceli nöropatilerin ortanca düzelme süresi ~5 ay kadardır​.

Mekanizma: EV’nin içerdiği MMAE toksini, mikro tübül yapısını bozarak sinir hücrelerine toksik etki yapar. Vinka alkaloidleri ve taksanlar gibi kemoterapötiklerde de görülen bu mekanizma, özellikle uzun sinir liflerinde (el ve ayak sinirlerinde) hasara yol açar. Bu nedenle EV kaynaklı periferik nöropati öngörülebilir bir yan etki olarak kabul edilir​. Pembrolizumab ise nöropatiye çok daha seyrek ve dolaylı yoldan sebep olabilir; bağışıklık sisteminin sinirlere saldırdığı otoimmün nöropati sendromları (örneğin Guillain-Barré sendromu, periferik demiyelinizan polinöropati veya motor nöropati gibi) Pembro kullanımıyla nadiren bildirilmiştir. Kısacası kombine tedavide gözlenen periferik nöropatilerin büyük çoğunluğu EV’nin kümülatif toksik etkisine bağlıdır ve genellikle duysal tiptedir. Eğer hastada güçsüzlük, refleks kaybı, görme bozukluğu, çift görme (ptozis), yutma güçlüğü, konuşma bozukluğu, ciddi denge kaybı gibi alışılmadık nörolojik bulgular ortaya çıkarsa, bu sıradan bir periferik nöropatiden ziyade ciddi bir nörolojik sendromu düşündürür. Bu durumda immün-aracılı nörolojik bir yan etki (ör. Guillain-Barré sendromu, miyastenia gravis, beyin iltihabı) gelişmiş olabileceğinden, acilen kapsamlı nörolojik değerlendirme ve ilgili uzmanlara yönlendirme gereklidir. Ancak bu tür durumlar son derece nadir olup, tipik tablo EV’nin doz-kümülatif periferik nöropatisidir.

Yönetim ve Tedavi: Periferik nöropatide en önemli yönetim stratejisi erken tanı ve müdahaledir. Sinir hasarı genellikle geri dönüşümlü olmadığından veya düzelmesi uzun zaman aldığından, ilk belirtiler ortaya çıkar çıkmaz önlem almak gerekir. Sağlık ekibi her kür öncesi hastaya nöropati semptomlarını (uyuşma, karıncalanma, ağrı, güçsüzlük vs.) sorgulamalı ve basit nörolojik muayenelerle (ör. refleks kontrolü, parmak-burun testi, yürüme değerlendirmesi) durumunu takip etmelidir​. Hastaların da bu konuda eğitimi çok önemlidir: Pek çok hasta, tedaviden mahrum kalma korkusuyla ellerindeki/ayaklarındaki uyuşmaları başlangıçta gizlemeye çalışabilir. Ancak bu durum ilerlerse günlük yaşam aktivitelerini kısıtlayacak düzeye gelebilir ve sonunda tedaviyi tamamen bırakmak zorunda kalabilirler. Bu nedenle hastalara, erken dönemde doktorlarına nöropati belirtilerini iletmenin tedavinin devamlılığı için önemli olduğu anlatılmalıdır. Doktorlar, doz modifikasyonları ile nöropatinin kontrol altına alınabileceğini ve böylece hastanın daha uzun süre güvenli şekilde tedavi alabileceğini hastaya açıklamalıdır.

Kemoterapiye bağlı periferik nöropatiyi önlemek veya hafifletmek için soğutma eldivenleri ve çorapları kullanılabilir. Bu yöntem, ellerde ve ayaklarda damarları daraltarak kemoterapi ilacının periferik sinirlere ulaşımını azaltabilir. Soğutma eldivenleri, kemoterapi sırasında ve sonrasında belirli bir süre boyunca takılarak kullanılabilir.

Nöropati bulguları geliştiğinde atılacak ilk adım, EV dozunun geçici olarak durdurulması veya azaltılmasıdır. Hafif dereceli (Grade 1) periferal nöropatide genellikle tedaviye devam edilir ancak yakın takip yapılır. Belirtiler Grade 2 seviyesine ulaşırsa, kılavuzlar EV dozunun kesilmesini veya bir süre ara verilip semptomların gerilemesinin beklenmesini önermektedir. Semptomlar düzeldiğinde daha düşük bir doz düzeyinde yeniden EV başlanabilir. Pembrolizumab için özel bir doz azaltma protokolü yoktur; eğer nöropati belirtileri Pembro ile ilişkilendirilen bir immün yan etki (örn. Guillain-Barré) ise, Pembro derhal ve kalıcı olarak kesilmeli ve bağışıklığı baskılayıcı tedaviler (yüksek doz steroid, IVIG vb.) uygulanmalıdır. Ancak tipik periferik nöropati tablosunda Pembro’ya ara vermeye genellikle gerek kalmaz, esas müdahale EV üzerindendir.

Hastanın nöropatisine yönelik semptomatik tedavi de ihmal edilmemelidir. Sinir hasarına bağlı nöropatik ağrıları varsa, duloksetin, pregabalin veya gabapentin gibi ilaçlar reçete edilebilir. Bu ilaçların etkisi birkaç haftada belirginleşebileceği için hastalara hemen rahatlama sağlamayabileceği, düzenli kullanımın önemli olduğu anlatılmalıdır. Ayrıca fizik tedavi ve rehabilitasyon desteği, özellikle denge bozukluğu veya kas güçsüzlüğü yaşayan hastalarda çok yararlıdır. Örneğin, ayak bileği destekleyici cihazlar veya baston kullanımı düşme riskini azaltabilir; el-ince motor becerileri için ergoterapi önerilebilir.

Nöropati yönetiminde temel prensip, ilerlemesini önlemek için erken dönemde tedavi dozlarını ayarlamak ve hastayı koruyucu önlemler konusunda eğitmektir. Belirtiler geriledikten sonra, mümkün olan en düşük toksisiteyle maksimum faydayı sağlayacak dozda EV tedavisine devam edilmeye çalışılır. Eğer nöropati tekrar kötüleşirse, tekrar doz azaltma veya gerekirse ilacı kesme yoluna gidilir.

Hasta ve Hekimlere Öneriler: Hastalar, tedavi sırasında ellerinde veya ayaklarında ortaya çıkan herhangi bir uyuşma, karıncalanma, his kaybı veya güç kaybını hemen bildirmelidir. Bu belirtiler küçük de olsa göz ardı edilmemelidir. Erken dönemde verilen kısa bir ara veya doz azaltımı, ileride oluşabilecek kalıcı sinir hasarını engelleyebilir. Hastalar günlük yaşamda yanma/uyuşma hissini artırabilecek sıkı ayakkabı giymeme, sıcak-soğuk ekstremitelerden kaçınma gibi önlemler alabilir. Ayrıca ev içinde düşme riskine karşı dikkatli olmaları, karanlıkta dolaşmamaları, engel oluşturabilecek halı/kablo gibi şeyleri kaldırmaları önerilir. Sağlık profesyonelleri, her ziyarette hastaya nörolojik semptomları sormalı ve objektif nörolojik muayene yapmalıdır. Duyusal değişiklikler yanında motor bulgular (güçsüzlük, refleks kaybı) geliştiyse, vakit kaybetmeden nöroloji uzmanına danışılmalıdır​. Nörolog değerlendirmesi için EMG, MRI, lomber ponksiyon gibi tetkikler istenebilir; ancak bu ileri tetkikler yapılırken EV ve/veya Pembro tedavisine de ara verilmeli ve durum aydınlatılana dek immün kaynaklı ağır bir tablo ihtimaline karşı hazırlıklı olunmalıdır. Sonuç olarak, hastanın tedavi motivasyonunu koruyarak, şikâyetlerini zamanında bildirmesini teşvik etmek ve ekibin de hastayı güven verici bir şekilde yönlendirmesi periferik nöropati yönetiminde başarının anahtarıdır.

Hiperglisemi ve Diyabet Gelişimi

Sıklık ve Klinik Özellikler: Enfortumab vedotin + pembrolizumab kombinasyonu, kan şekeri yükselmelerine (hiperglisemi) ve nadiren yeni diyabet gelişimine yol açabilir. EV veya Pembro monoterapilerinde de hiperglisemi bildirilmiştir, ancak mekanizmaları farklı olabilmektedir (aşağıda tartışılacaktır). Klinik çalışmalarda EV + Pembro kombine tedavisinde herhangi bir derecede hiperglisemi %13 oranında görülmüştür​. Şiddetli hiperglisemi (Grade 3–4, genellikle 250 mg/dL üstü veya ketoasidoz tablosu) oranı ~%8.9 olarak kaydedilmiştir​. Bu oranlar EV’nin tek başına kullanımındaki sıklığa yakındır (EV monoterapi ~%14) ve Pembro’nun tek başına kullanımından belirgin biçimde yüksektir (Pembro monoterapi ile ciddi hiperglisemi %0.2). Hiperglisemi genellikle tedavinin çok erken döneminde ortaya çıkar: Ortanca başlangıç zamanı EV ile tek başına da, kombinasyonla da yaklaşık 2 hafta (0.5 ay) olarak saptanmıştır. Yani hastalar daha ilk veya ikinci kür sırasında kan şekeri yükselmesi yaşayabilir. İyi haber şu ki, EV’ye bağlı hiperglisemi vakalarının çoğu uygun tedavi ile düzelebilmektedir. EV-103 çalışmasında hiperglisemi gelişen tüm hastaların, takipleri sonunda kan şekeri değerlerinin başlangıç düzeylerine geri döndüğü veya kontrol altına alındığı bildirilmiştir​. Bu iyileşmenin ortanca süresi yaklaşık 1.6 ay (yaklaşık 6 hafta) olarak belirtilmiştir​. Buna karşın, immün kontrol noktası inhibitörlerine bağlı diyabet (yeni tip 1 diyabet gelişimi) oluşursa bu genellikle kalıcıdır. Pembrolizumab ve benzeri ilaçların nadiren (%1-2 hastada) pankreasın insülin üreten beta hücrelerini otoimmün mekanizmayla tahrip ettiği ve tip 1 diyabet tablosu oluşturduğu bilinmektedir. Böyle bir durumda hasar gören hücreler yenilenmediği için hastanın diyabeti genellikle kalıcı olur ve insülin tedavisi gerektirir. EV’ye bağlı hiperglisemi ise mekanizma olarak farklı olduğundan (otoimmün değil, muhtemelen hücre içi metabolik yolların etkilenmesi veya steroid destek tedavisine bağlı geçici yükselmeler), EV kaynaklı kan şekeri yükselmeleri daha geçici olma eğilimindedir.

Mekanizma: Pembrolizumab gibi immünoterapilerde hiperglisemi, genellikle otoimmün diyabet gelişimi ile ilişkilidir. Bağışıklık sisteminin pankreas beta hücrelerine saldırması sonucu vücut insülin üretemez hale gelir ve tip 1 diyabet ortaya çıkar. Bu süreç, tip 1 diyabetin spontan gelişimine benzer şekilde GAD65 gibi otoantikorların pozitifleşmesi ve C-peptid düzeylerinin düşmesi ile karakterizedir. Böyle bir immün kaynaklı diyabet geliştiyse, tablo geri döndürülemez ve hasta ömür boyu insüline bağımlı kalabilir. EV’nin hiperglisemi yapma mekanizması ise henüz tam aydınlatılamamıştır. Otoimmün bir süreç olmadığı düşünülmektedir; belki stres hiperglisemisi, EV’nin içeriğindeki MMAE’nin karaciğer veya diğer organlardaki etkisi ya da ek destek tedavileri (örn. deksametazon premedikasyonu) gibi faktörler rol oynayabilir. Klinik gözlemler, EV ile oluşan hipergliseminin çoğunlukla risk faktörü taşıyan hastalarda ortaya çıktığını göstermektedir​. Bu risk faktörleri arasında obezite (VKİ ≥ 30), mevcut glukoz intoleransı veya diyabet öyküsü sayılabilir. Örneğin, EV-103 çalışmasında hiperglisemi görülen hastaların çoğunun ya kilolu/obez ya da zaten diyabet veya sınırda şeker yüksekliği olan kişiler olduğu görülmüştür. Bu da EV’nin, zaten yatkınlığı olan kişilerde şeker yükselmesini tetiklediği şeklinde yorumlanabilir. Dolayısıyla, mekanizma tam çözümlenememiş olsa bile, EV’nin hiperglisemisi daha çok predispozan faktörlere bağlı ve geçici bir metabolik dengesizlik gibi görünmektedir.

Yönetim ve Tedavi: Kombinasyon tedavisi sırasında kan şekeri takibi yapmak, hiperglisemi yönetiminde esastır. Tüm hastalarda tedavi öncesi açlık kan şekeri ölçümü yapılmalı; diyabet öyküsü varsa HbA1c gibi parametrelerle metabolik kontrol durumu değerlendirilmelidir. Tedavi başladıktan sonra ise her EV dozundan önce açlık olmaksızın da olsa kan şekeri kontrolü önerilir​. Çünkü EV günü alınan steroid premedikasyonları veya EV’nin kendisi, açlık-tokluk fark etmeksizin kan şekerini yükseltebilir. Eğer ölçümlerde kan şekeri 250 mg/dL üzerinde bulunursa, EV dozu uygulanmamalı ve hastaya gerekli müdahale yapılmalıdır. Bu kritik eşik, ciddi hiperglisemiyi ve özellikle diyabetik ketoasidoz (DKA) riskini önlemek içindir.

Hiperglisemi saptandığında, öncelikle bunun muhtemel nedeni değerlendirilmelidir. Basit bir enfeksiyon (örn. idrar yolu enfeksiyonu), kullandığı başka bir ilaç (örn. yüksek doz kortikosteroid) gibi faktörler de şeker yükselmesine yol açabilir​. Bu nedenle hekim, sadece ilaçları suçlamadan önce olası diğer etiyolojileri de kontrol etmelidir. Eğer hasta yüksek kan şekeri ile birlikte ketoasidoz bulguları (ör. idrarda keton, kan gazında asidoz, bilinç bulanıklığı) gösteriyorsa veya kan şekeri çok yüksek seyrediyorsa, acil olarak endokrinoloji konsültasyonu istenmelidir. Bu durumda genellikle her iki ilaca da ara verilir ve öncelikle metabolik tablo düzeltilir​. Hastaya insülin infüzyonu, sıvı tedavisi, elektrolit replasmanı gibi standart DKA protokolü uygulanır. Pankreas otoantikorlarına bakılarak immün aracılı bir diyabet gelişip gelişmediği araştırılabilir; GAD65, IA-2 veya adacık hücre antikorları pozitif, C-peptid düşük ise bu tablo immün kökenli tip 1 diyabet lehinedir ve EV kaynaklı geçici hiperglisemiden ayrılır​. Böyle bir durumda pembrolizumab tedavisine devam edilmesi genellikle önerilmez, çünkü bağışıklığın beta hücrelere saldırısı gerçekleşmiştir. Hasta diyabet eğitimi almalı, insülin tedavisine başlanmalı ve Pembro tedavisi sonlandırılarak alternatif onkolojik tedavi planlanmalıdır.

Eğer immün diyabet bulguları yok ve hasta metabolik olarak stabilize olduysa, hiperglisemi büyük ihtimalle EV’nin veya eşlik eden diğer faktörlerin etkisiyle olmuştur. Bu durumda, kan şekeri kontrol altına alındığında EV tedavisine kaldığı yerden devam edilebilir. İlgili protokollere göre, kan şekeri ≤250 mg/dL düzeyine inip hasta klinik olarak da dengelendiğinde EV aynı dozda yeniden başlanabilir. Gerekirse EV dozu yeniden başlandıktan sonra ilerleyen kürlerde bir kademe azaltılabilir, ancak genelde doz değişikliği gerekmeksizin de hiperglisemi yönetilebilir çünkü bu yan etki çoğunlukla uygun medikal tedaviyle (diyet, oral antidiyabetikler veya insülin) kontrol altına alınabilir. Pembro tedavisi ise, hiperglisemi EV’ye bağlandığında ve hasta normale döndüğünde, kesintiden sonra yeniden verilebilir. Yine de, hiperglisemi tekrarlayan bir sorun olursa veya yönetimi zorlaşırsa, EV doz aralıklarının seyreltilmesi, dozun düşürülmesi veya ciddi durumlarda EV’nin tamamen kesilmesi gündeme gelebilir.

Hasta ve Hekimlere Öneriler: Bu kombinasyon tedavisi sırasında hastalar, diyabete dair belirtilere karşı uyanık olmalıdır. Aşırı susama, sık idrara çıkma, açıklanamayan yorgunluk, ağız kuruluğu, bulanık görme gibi bulgular gelişirse hemen doktorlarına haber vermeliler. Özellikle diyabet öyküsü olan veya kilolu hastalar, kan şekerlerini evde de takip etmeye teşvik edilmelidir. Diyetlerine dikkat etmeleri, aşırı karbonhidrattan kaçınmaları, tedavi günlerinde steroid alıyorlarsa evde kan şekeri ölçümü yapmaları konusunda eğitilmelidir. Sağlık çalışanları, her tedavi günü kan şekeri ölçümünü rutin haline getirmeli, diyabet riski olan hastalara endokrinoloji desteği planlamalıdır. Örneğin, diyabetik hastalarda başlangıçta insülin dozu ayarlamak veya oral ilaçlarını düzenlemek gerekebilir. Ayrıca, ketoasidoz bulguları (kusma, karın ağrısı, nefeste aseton kokusu, hızlı nefes alıp verme) konusunda hasta bilgilendirilmeli; bu belirtiler varsa acil servise başvurması gerektiği söylenmelidir. Tedavi ekibi, immün kaynaklı diyabet gelişimini erken yakalamak için belirli aralıklarla C-peptid ve diyabet otoantikorlarına bakmayı düşünebilir (özellikle açıklanamayan dirençli hiperglisemi durumunda). Sonuç olarak, proaktif izlem ve hasta eğitimi ile hiperglisemi genellikle kontrol edilebilir ve hastalar güvenle tedaviye devam edebilir.

Pnömonit (İmmün Kaynaklı Akciğer Reaksiyonu)

Sıklık ve Klinik Özellikler: Pnömonit, akciğer dokusunun iltihaplanması anlamına gelir ve kanser tedavisinde en çok immünoterapi alan hastalarda gördüğümüz bir yan etkidir. Hem EV hem de Pembro monoterapisi ile düşük oranlarda pnömonit bildirilmektedir (~%3 civarı). Ancak EV + Pembro birlikte verildiğinde pnömonit riski artmaktadır. Klinik çalışmalarda kombine tedavi gören hastaların %10’unda herhangi bir derecede pnömonit geliştiği kaydedilmiştir​. Bu vakaların yaklaşık %4’ü ciddi (Grade 3 veya üzeri) pnömonit olup yoğun tedavi gerektirmiş, %0.4’ünde (564 hastadan 2’sinde) ise pnömonit yaşam kaybına neden olmuştur. Pnömonit, kombine tedavi altında genellikle aylar içinde gelişebilir; ortanca başlangıç zamanı ~4 ay olarak rapor edilmiştir (0.3 ila 26 ay arasında değişen geniş bir aralıkla). Yani bazı hastalarda tedavinin ilk birkaç ayında, bazılarında ise bir yıldan sonra dahi ortaya çıkabilmektedir. Bu yan etkinin belirtileri, diğer akciğer hastalıklarıyla kolay karışabilir: Kuru öksürük, nefes darlığı, halsizlik, bazen hafif ateş gibi semptomlar pnömoniti düşündürür. Radyolojik olarak akciğer filmleri veya tomografide yeni infiltratlar (beyaz lekeler) saptanabilir. Ancak enfeksiyöz zatürre (pnömoni) ile ayrımı zor olduğundan her nefes darlığı pnömonit değildir; dikkatli değerlendirme gerekir.

Mekanizma: Pnömonit, pembrolizumab ile klasik bir immünolojik yan etkidir. Bağışıklık hücreleri akciğer dokusunu “yabancı” gibi algılayıp saldırır ve alveoller arası bölgede iltihaplanmaya neden olur. Bu nedenle “immün ilişkili pnömonit” olarak da adlandırılır. EV’nin de pnömonit ile ilişkilendirilmesi, muhtemelen EV’nin içerdiği MMAE’nin akciğer dokusunda oluşturabileceği hasar veya EV’nin tümör hücrelerinden salınan içeriklerinin akciğerlerde enflamasyon tetiklemesi gibi mekanizmalarla açıklanmaya çalışılır. EV monoterapi çalışmalarında da interstisyel akciğer hastalığı/pnömonit vakaları görüldüğü için, EV’nin de bir miktar akciğer toksisitesi riski vardır. Kombinasyon tedavisinde ise bu riskler kümülatif veya sinerjik olabilir; yani hem immün mekanizma hem de EV’nin potansiyel toksik etkisi birlikte rol oynar. Özellikle daha önce akciğere radyoterapi almış hastalarda immün pnömonit riskinin daha yüksek olduğu literatürde belirtilmiştir. Dolayısıyla kombine tedavi alan ve akciğerleri daha kırılgan olan (ör. KOAH’lı, sigara öykülü, önceden radyasyon görmüş) hastalarda pnömonit gelişimi daha dikkatle izlenmelidir.

Yönetim ve Tedavi: Pnömonit şüphesi durumunda erken ve agresif müdahale hayat kurtarıcı olabilir. Eğer hastada açıklanamayan bir solunum sıkıntısı veya yeni öksürük geliştiyse, ilk şüphelenilecek durumlardan biri pnömonit olmalıdır. Bu durumda her iki tedavi de derhal geçici olarak durdurulmalıdır. Zira pnömonit, altında yatan neden ne olursa olsun, ilerleyici seyredebilir ve hızla hastanın oksijen ihtiyacını artırabilir. Tedaviye ara verildikten sonra yapılacak ilk iş, hastayı kortikosteroid tedavisine başlamak olmalıdır. Yüksek doz kortizon (prednizon 1-2 mg/kg/gün gibi) immün sistemin akciğere saldırısını azaltacak ve iltihabı baskılayacaktır. Bu noktada, pnömonitin gerçekten ilaçlara bağlı olup olmadığını netleştirmek için infeksiyon ekarte edilmelidir. Hastadan balgam kültürleri, gerekirse bronkoskopi ile örnek alınıp mikrobiyolojik inceleme yapılabilir; akciğer tomografisi çekilerek tipik bir immün pnömonit paterni olup olmadığına bakılabilir. Ancak önemli bir uyarı: Tanısal işlemler (bronkoskopi, biopsi vs.) yapılırken steroid tedavisini geciktirmemek gerekir. Eğer klinik tablo pnömoniti kuvvetle düşündürüyorsa, enfeksiyon dışlanmasa bile steroid başlanır; çünkü immün pnömonit tedavisi gecikirse solunum yetmezliği gelişebilir. Enfeksiyon saptanırsa, uygun antibiyotik tedavisi steroide eklenir veya steroid dozu gözden geçirilir.

Pnömonit derecesine göre tedavi yaklaşımı değişir: Hafif pnömonit (Grade 1) genelde tesadüfi radyolojik bulgularla saptanır ve belirgin semptom vermez; bu durumda yakından izlem ve gerektiğinde düşük doz steroid ile idare edilebilir. Orta derece pnömonit (Grade 2) ise hastada öksürük ve efor dispnesi yapar ancak oksijen ihtiyacı yoktur. Bu durumda pembrolizumab tedavisi mutlaka tutulmalı (geçici kesilmeli) ve hasta oral kortikosteroid tedavisine alınmalıdır. EV tedavisine de ara verilir, ancak EV’yi kesme kararı Pembro’ya göre daha esnek olabilir; zira EV’nin immün olmayan bir mekanizmayla pnömonit yaptığı düşünülürse, düşük doz EV ile devam etmek bazı durumlarda mümkün olabilir. Pratikte ise genellikle her iki ilaç da tutulur. Hasta ılımlı doz steroid kullanırken semptomları düzeldikçe (ör. birkaç hafta içinde) steroid dozu yavaşça azaltılır (tapering). Pnömonit bulguları tamamen veya büyük ölçüde (Grade 0–1’e inene dek) düzeldiğinde, yeniden tedavi başlatma kararı verilir. Uzmanların deneyimine göre, eğer pnömonitin kesin sorumlu ilacı saptanamıyorsa önce EV yeniden başlatılır ve hasta yakın izlemle bir süre devam eder. Eğer EV yeniden verildiğinde solunum sıkıntısı tekrarlamazsa, bir süre sonra (belki birkaç hafta) pembrolizumab tekrar verilebilir; ancak her iki ilacı aynı anda başlatmaktan kaçınılarak sırayla denemek güvenlidir. Bu sayede pnömonitin nüks etmesi durumunda hangi ilacın suçlu olduğuna dair ipucu elde edilir.

Ciddi pnömonit (Grade 3–4) durumunda yaklaşım daha katıdır: Eğer hasta istirahat halinde bile nefes darlığı çekiyor veya oksijen ihtiyacı varsa, pnömonit ileri derece demektir. Bu durumda hem EV hem Pembro tedavisi kalıcı olarak kesilmelidir. Hasta hastaneye yatırılarak yüksek doz kortikosteroid (ve gerekirse ek immünsüpresan, örn. mikofenolat veya IVIG gibi ajanlar) ile tedavi edilir. Yoğun bakım koşullarında non-invaziv ventilasyon veya entübasyon gerekebilir. Böyle ciddi vakalarda iyileşme genellikle haftalar alır. Klinik olarak hasta düzelse bile, radyolojik (tomografi) bulguların tamamen gerilemesi aylar sürebilir; bu yüzden iyileşmenin tek kriteri görüntüleme olmamalı, hastanın nefes rahatlığı birincil gösterge olarak kabul edilmelidir.

Pnömonit şüphesi ve tedavisinde mutlaka bir göğüs hastalıkları/ilgili uzman desteği alınması önerilir. Pulmonologlar bronkoskopi ile infeksiyon, kanser yayılımı (ör. lenfanjitik karsinomatoz) veya radyasyon hasarı gibi diğer nedenleri dışlayabilir. Ancak çoğu durumda, immün kaynaklı pnömonit tanısı, diğer nedenlerin dışlanması ve immün tedavi öyküsü ile klinik/radyolojik uyum sonucunda konur. Tedaviye yanıt da tanıyı destekler: Steroid verildiğinde hızla düzelen bir akciğer tablosu genellikle immün pnömonittir.

Hasta ve Hekimlere Öneriler: Hastalar, özellikle ilk birkaç kürden sonra nefes darlığı gelişirse bunu yaşlanma veya yorgunluk belirtisi sanmamalı, hemen doktora bildirmelidir. Öksürük, göğüs ağrısı, halsizlik gibi solunumsal belirtiler de önemlidir. Ateş eşlik ediyorsa zatürre (enfeksiyon) da olabileceği için mutlaka tetkik edilmelidir. Sağlık profesyonelleri, düzenli akciğer oskültasyonu yapmalı ve her ziyarette solunum semptomlarını sormalıdır. Gerek görülürse tedavi öncesi akciğer filmi çekip bazal durumu bilmek yararlı olabilir. Tedavi sırasında uzun süren öksürük şikâyeti olan hastalarda erken dönemde akciğer görüntülemesi yapılarak, pnömonit başlangıcı yakalanabilir. Pnömonit düşündüren bir durumda, onkoloji ve göğüs hastalıkları uzmanları birlikte değerlendirme yapmalıdır. Erken yüksek doz steroid başlama protokolü tüm ekip tarafından bilinmeli; immün kontrol noktası inhibitörlerinin bu tip ciddi yan etkilerinde izlenecek adımlar (doz araları, destek tedaviler, gerektiğinde bağışıklığı baskılayıcı diğer ilaçlar) önceden planlanmalıdır. Hastaya da, böyle bir durumda tedaviye ara vermenin geçici olduğunu, akciğerleri toparladıktan sonra risk-fayda dengesiyle karar verileceğini anlatmak gerekir. Bu, hastanın endişesini azaltır ve semptomlarını saklamadan iletmesini sağlar.

Göz Yan Etkileri

EV + Pembro kombinasyonu sırasında en sık görülen göz yan etkisi kuru göz sendromu (keratokonjunktivitis sicca) olup, hastaların %24’ünde herhangi bir derecede göz kuruluğu bildirilmiştir. Bu oran EV monoterapisi ile tedavi gören hastalarda daha yüksektir (%40 civarı). Pembrolizumab monoterapisinde ise göz yan etkileri daha nadir görülmekte olup, çoğunlukla immün aracılı oküler inflamasyonlar (örn. üveit, scleritis, episcleritis) olarak ortaya çıkmaktadır.

Göz Yan Etkilerinin Mekanizması: EV ile görülen kuru göz ve keratit, Nectin-4 proteininin göz epiteli ve gözyaşı bezlerinde de bulunmasıyla ilişkilendirilmiştir. EV, bu bölgelere bağlanarak doğrudan sitotoksik etki yapabilir ve gözyaşı salgısının azalmasına neden olabilir. Gözyaşı tabakasının bozulması kornea hassasiyetini artırarak yanma, batma, bulanık görme ve ışığa duyarlılık gibi belirtilere yol açabilir.

Pembrolizumab kaynaklı göz yan etkileri ise bağışıklık sisteminin aşırı aktivasyonu sonucu ortaya çıkan immün aracılı inflamatuar reaksiyonlardan kaynaklanır. Özellikle üveit, scleritis ve optik nörit gibi inflamatuar göz hastalıkları, immünoterapi kullanımında görülebilecek ciddi komplikasyonlar arasında yer alır.

Göz Yan Etkilerinin Yönetimi: Yan etkilerin şiddetine göre uygun yönetim stratejileri belirlenmelidir. Hafif semptomlar genellikle lokal tedavilerle kontrol altına alınabilirken, ciddi inflamatuar yan etkilerde immünsüpresif tedaviler gerekebilir.

Pratik Öneriler ve Önleyici Yaklaşımlar:

• Kuru göz ve hafif rahatsızlıkları önlemek için
  • Suni gözyaşı damlaları düzenli olarak kullanılmalıdır.
  • Ortam nemliliği artırılmalı, özellikle klimalı ve kuru hava şartlarında dikkat edilmelidir.
  • Uzun süre ekrana bakmaktan kaçınılmalı, sık göz kırpma alışkanlığı kazandırılmalıdır.
• Kuru Göz ve Kontakt Lens İlişkisi:
  • EV’nin neden olduğu kuru göz sendromu, kontakt lens kullanımını zorlaştırabilir.
  • Gözyaşı üretiminin azalması, kontakt lenslerin göze yapışmasına, konfor kaybına ve göz yüzeyinde mikro hasara yol açabilir.
  • Bu durum kornea hasarı, enfeksiyon ve keratit (kornea iltihabı) riskini artırabilir.
  • Kontakt lens kullanımı planlayan hastalar öncesinde göz doktoruna danışmalıdır.
  • Göz kuruluğu olan hastalar, günlük tek kullanımlık (disposable) lensleri tercih etmelidir.
  • Eğer kuru göz belirginse, lens yerine numaralı gözlük kullanımı daha güvenli olabilir.
• EV tedavisi sırasında kornea hasarını azaltmak için:
  • Hastalar gözde yabancı cisim hissi veya ışığa hassasiyet hissettiklerinde derhal bildirmelidir.
  • Göz muayeneleri özellikle uzun süreli EV tedavisi alan hastalarda düzenli yapılmalıdır.
• İmmün aracılı oküler yan etkilerde (üveit, sklerit gibi):
  • Gözde ani görme kaybı veya şiddetli kızarıklık fark edilirse, derhal oftalmoloji uzmanına yönlendirilmelidir.
  • Hafif vakalarda topikal kortikosteroid damlalar, şiddetli vakalarda ise sistemik kortikosteroidler ve bağışıklık baskılayıcı ajanlar kullanılabilir.
  • Pembrolizumab tedavisi, durumun şiddetine göre geçici olarak durdurulabilir veya tamamen sonlandırılabilir.

Sonuç olarak EV + Pembro kombinasyonunun oftalmolojik yan etkileri genellikle hafif düzeydedir ve uygun destekleyici tedavilerle kontrol altına alınabilir. Ancak ciddi inflamatuar yan etkiler nadiren de olsa gelişebilir ve görme kaybına yol açabileceği için erken teşhis ve müdahale kritik önemdedir. Hastalar göz sağlığı konusunda bilgilendirilmeli ve en ufak bir görme değişikliği, ışığa duyarlılık veya göz ağrısı fark edildiğinde doktora başvurmaları gerektiği vurgulanmalıdır.

Diğer İmmün İlişkili ve Sistemik Yan Etkiler

Yukarıda detaylandırılan cilt, nöroloji, metabolik ve akciğer yan etkileri dışında, EV + Pembro kombinasyonu immün kontrol noktası inhibitörü kullanımına bağlı diğer yan etkilere de yol açabilir. Pembrolizumab monoterapisinde sıkça görülen endokrin bozukluklar kombine tedavide de izlenebilir. Örneğin hipotiroidi (tiroit yetmezliği), immünoterapi alan hastalarda %10-20 sıklıkla görülen bir yan etkidir; halsizlik, kilo alma ve soğuğa tahammülsüzlük gibi belirtilerle ortaya çıkabilir. Bu durum genellikle kalıcı olup levotiroksin replasman tedavisiyle kolayca yönetilir. Hipertiroidi ve sonrasında tiroit bezinin tükenmesi ile hipotiroidiye geçiş de olabilir. Adrenal yetmezlik (primer adrenalit) veya hipofizit (hipofiz bezi iltihabı, özellikle kombine immunoterapilerde daha sık) gibi hormonal bozukluklar daha nadir ancak ciddi immün yan etkilerdir. Bu nedenle, düzenli tiroit fonksiyon testleri ve gerektiğinde kortizol düzeyi takibi önerilir. Hastalarda açıklanamayan bir yorgunluk, tansiyon düşüklüğü veya elektrolit dengesizliği varsa endokrinoloji değerlendirmesi yapılmalıdır.

Gastrointestinal immün yan etkiler de göz ardı edilmemelidir. Her ne kadar EV’nin kendisi de ishal yapabilse de, immün ilişkili kolit farklı bir tablo olarak ortaya çıkabilir. Şiddetli ve kanlı ishal, karın ağrısı, ateşle seyreden kolit vakalarında Pembro tedavisi kesilmeli ve yüksek doz kortikosteroid ile bağışıklık baskılanmalıdır. Bunun dışında, karaciğer enzim yükselmeleri kombine tedavide sık görülmüştür (hastaların ~%60-75’inde AST/ALT artışı; çoğu hafif düzeyde). Bu genellikle asemptomatik olup kan tahlilleriyle tespit edilir. Ancak nadiren immün hepatit gelişerek sarılık ve karaciğer yetmezliği riski doğurabilir. Bu yüzden belirli aralıklarla karaciğer testleri izlenmeli; ALT veya AST üst normalin 3-5 katını aştığında dikkatle değerlendirilmelidir. Yine immünoterapilerde görülen hematolojik ve böbrek yan etkileri (örneğin hemolitik anemi, nefrit) kombine tedavide seyrek de olsa karşılaşılabilecek durumlardır.

Tüm bu olası immün yan etkilere karşı, yakın takip ve multidisipliner yaklaşım önem taşır. Hasta bakımında onkoloğun yanı sıra endokrinolog, gastroenterolog, nefrolog gibi branşlarla gerektiğinde iş birliği yapılmalıdır. Tedaviye başlamadan önce hastaya, immünoterapilerin hemen her organı etkileyebilecek yan etkilere yol açabileceği ancak bunların çoğunun erken tespit ve uygun tedavi ile geri döndürülebilir olduğu anlatılmalıdır. Bu farkındalık, hem hasta hem de sağlık ekibi için hazırlıklı olmayı sağlar.

EV + Pembro Kombinasyonunda Yan Etkileri Önlemek İçin Kritik Noktalar

Yan etkileri en aza indirmek ve yönetmek için şu önlemler alınmalıdır:

1. Cilt Reaksiyonlarını Önleme

   • Düzenli nemlendirici ve bariyer kremler kullanın.
   • Güneş koruyucu kullanarak cildi tahrişten koruyun.
   • Erken döküntü belirtilerinde topikal steroid kremler ve antihistaminikler kullanın.

2. Periferik Nöropatiyi Azaltma

   • Tedavi süresince el ve ayak soğutma teknikleri uygulayın.
   • Uyuşma veya his kaybı ilerlerse EV doz azaltımı veya ara verme değerlendirilmelidir.

3. Hiperglisemi ve Diyabet Riskini Yönetme

   • Tedavi öncesi kan şekeri takibi ve düzenli glukoz ölçümü yapılmalıdır.
   • Düşük karbonhidratlı diyet ve egzersiz önerilmelidir.
   • 250 mg/dL üzeri kan şekerinde EV dozu ertelenmeli, insülin veya oral antidiyabetik tedavi uygulanmalıdır.

4. Pnömonit (Akciğer Enfeksiyonu) Riskini Azaltma

   • Öksürük, nefes darlığı, ateş gibi belirtiler gelişirse derhal doktora bildirilmelidir.
   • Erken dönemde akciğer görüntülemesi ile risk değerlendirilmelidir.
   • Orta-ciddi vakalarda yüksek doz kortikosteroid tedavisi başlanmalıdır.

5. Göz Yan Etkileri ve Koruma Önlemleri

   • Suni gözyaşı damlaları ile göz kuruluğunu önleyin.
   • Göz ağrısı, ışık hassasiyeti veya bulanık görme olursa göz doktoruna başvurun.

6. Genel Takip ve Proaktif Yönetim

   • Yan etkilerin erken belirtilerini fark etmek ve bildirmek önemlidir.
   • Düzenli kan testleri ve organ fonksiyon kontrolleri yapılmalıdır.
   • Yan etkilerde erken müdahale ile tedavi sürdürülebilir hale getirilmelidir.

Bu önlemler, EV + Pembro kombinasyon tedavisinin güvenli ve etkili şekilde devam etmesini sağlayabilir.