• FDA onaylı: Evet (ilk onay tarihi 18 Aralık 2019)
  • Etken madde adı: Enfortumab Vedotin
  • Ticari İsim: Padcev
  • Uygulama şekli: Intravenöz (IV)
  • Sınıfı: Antikor-ilaç konjugatı
  • Kategori: Biyolojik yanıt modifiye edici ajan, kemoterapi ilacı
  • Üretici: Astellas
  • Türkiye dağıtımı: Henüz yok
  • Onaylı olduğu kanser: Metastatik ürotelyal kanser (mesane ve idrar yolları)

Enfortumab Vedotin Etki Mekanizması

Enfortumab Vedotin, Nectin-4 hedefine yönelik tamamen insan kaynaklı monoklonal bir antikor ile mikrotübül bozucu anti-mitotik ajan monometil auristatin E (MMAE)’yi birleştiren bir antikor-ilaç konjugatıdır.

  1. Her antikor molekülüne yaklaşık 4 molekül MMAE (kemoterapi ilacı) bağlanır.
  2. Nectin-4'e bağlandıktan sonra enfortumab vedotin hızla lizozomlara internalize edilir ve MMAE hücreye salınır, mikrotübüllere bağlanır, bu da mitoz ve hücre bölünmesini inhibe eder, sonuçta hücre ölümüne yol açar.

enfortumab vedotin etki mekanizması

MMAE'nin biyolojik aktivitesi, diğer anti-mikrotübül inhibitörlerininkine benzer ve hücre döngüsünün M-fazında çalışır.

Nectin-4, hücre-hücre adezyonu ve karsiogenezde rol alan ilişkili immünglobulin benzeri adezyon moleküllerinin bir ailesinin bir üyesi olan bir transmembran proteindir. Nectin-4, mesane, meme, mide ve akciğer kanserleri dahil olmak üzere birkaç solid tümörde yüksek ekspresyona sahiptir.

Enfortumab Vedotin için FDA Onay Çizelgesi

Padcev için Türkiye Ruhsatı ve Geri Ödeme Durumu

Enfortumab vedotin etken maddeli Padcev adlı ilaç, henüz T.C. Sağlık Bakanlığı tarafından ruhsatlandırılmamıştır. Ayrıca henüz SGK (Sosyal Güvenlik Kurumu) tarafından geri ödeme kapsamına alınmamıştır.

Ülkemizde bulunan bir ilaç olmadığı için, kullanılmak istenmesi durumunda öncelikle hastayı takip-tedavi eden tıbbi onkoloji uzmanı Sağlık Bakanlığı'ndan Endikasyon Dışı Onay almalı. Onay sonrası reçete ile, hasta bedelini kendi ödemek koşuluyla Türk Eczacılar Birliği (TEB) aracılığıyla ilaç ithal edilebilir. Bazı durumlarda, Sağlık Bakanlığı Endikasyon Dışı Onay sonrası Mahkeme kararı ile de ilaç TEB aracılığıyla getirtilebilmektedir.

Direncin Mekanizması

Bugüne kadar iyi karakterize edilmiş bir mekanizma yoktur.

Emilim

Sadece IV yoluyla uygulanır.

Dağılım

İlaç moleküllerinin %77'si plazma proteinlerine bağlanır. MMAE'nin durağan durum seviyeleri 21 gün içinde elde edilir.

Metabolizma

Enfortumab vedotin, küçük peptitler, amino asitler, konjuge edilmemiş MMAE ve konjuge edilmemiş MMAE ile ilgili katabolitlere katabolizma yoluyla metabolize edilir. MMAE, CYP3A4 karaciğer mikrozomal enzimleri için bir substrattır. Antikor-konjuge MMAE'nin ortanca terminal yarı ömrü yaklaşık 12 gündür, antikor-ilaç konjugatının ilk dozundan sonra konjuge edilmemiş MMAE terminal yarı ömrü ise yaklaşık 4 gündür.

Doz Aralığı

Tavsiye edilen doz, 28 günlük bir programda günler 1, 8 ve 15'te IV olarak 1,25 mg/kg'dir (maksimum 125 mg'ye kadar).

Örneğin 70 kilo bir hasta için her bir uygulamada 84 mg kullanılır. Piyasada 30 mg'lık ve 20 mg'lık formları bulunmaktadır.

30 mg'lık flakon için ABD fiyatı 4.359 dolar; 20 mg'lık flakon için 2.909 dolar olarak gözükmektedir.

İlaç Etkileşimleri

  • Ketokonazole, itrakonazole, eriromicin, klaritromisin, atazanavir, indinavir, nefazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telithromicin ve vorikonazole gibi ilaçlar MMAE'nin metabolizma hızını azaltabilir, bu da ilaç seviyelerinde artış ve potansiyel olarak artan toksisiteye neden olabilir.
  • Fenitoin, karbamazepin, rifampin, fenobarbital ve St. John’s Wort gibi ilaçlar, karaciğer mikrozomal CYP3A4 enzimlerini uyararak MMAE'nin metabolizmasını artırabilir, bu da daha düşük etkili ilaç seviyelerine neden olabilir.

Özel Dikkat Gerektiren Hususlar

  • İnfüzyon bölgesinde ekstravazasyon için izleme yapılmalıdır. Ekstravazasyon meydana gelirse, infüzyon durdurulmalı ve hasta infüzyon reaksiyonları için izlenmelidir.
  • Özellikle önceden diyabeti olan hastalarda serum glukoz seviyeleri yakından izlenmelidir. Kan glukoz seviyeleri >250 mg/dL olduğunda tedavi durdurulmalıdır.
  • Göz bozuklukları için izleme yapılmalıdır. Göz bozukluklarına neden olabilecek ortanca süre 2 aydır. Kuru gözlerin profilaksisi için yapay göz yaşları düşünülmelidir.
  • Hafif karaciğer disfonksiyonu olan hastalar için doz azaltımı gerekli değildir. Orta veya şiddetli karaciğer disfonksiyonu olan hastalar için sınırlı güvenlik bilgisi bulunmakta ve bu durumda kullanımı kaçınılmalıdır.
  • Hafif, orta veya şiddetli böbrek disfonksiyonu olan hastalar için doz azaltımı gerekli değildir. Son dönem böbrek hastalığı olan ve/veya hemodiyalizde olan hastalarda çalışılmamıştır.
  • Gebelikte fetal zarara neden olabilir. Üreme potansiyeli olan kadınlar tedavi sırasında ve son dozdan en az 2 ay sonra etkili kontrasepsiyon kullanmalıdır. Erkekler ise tedavi sırasında ve son dozdan en az 4 ay sonra etkili kontrasepsiyon kullanmalıdır. Emzirme kaçınılmalıdır.

Yan Etkiler

En sık görülenden, seyrek görülene göre Padcev yan etkileri şu şekildedir:

  1. Yorgunluk ve anoreksi (iştah kaybı).
  2. Mide bulantısı/kusma, tat kaybı.
  3. Periferik nöropati (e-ayak uç kısımlarında uyuşukluk, karınalanma, anormal his).
  4. Hiperglisemi.
  5. Makülopapüler deri döküntüsü, kaşıntı ve kuru cilt ile deri toksisitesi.
  6. Kuru göz, bulanık görüş, keratit ve limbal kök hücre eksikliği ile göz toksisitesi.
  7. İnfüzyon bölgesi ekstravazasyonları.