عوارض و مدیریت آن‌ها در درمان ترکیبی انفورتوماب ودوتین و پمبرولیزوماب

بر پایهٔ داده‌های ایمنی EV + Pembro، عوارض بسیار شایع (≥%20، یعنی حدود یک نفر از هر پنج بیمار یا بیشتر) عبارت‌اند از:

• بثورات پوستی در همهٔ درجات (%68)،
• نوروپاتی محیطی (%67)،
• خستگی (%51)،
• خارش (%41)،
• ریزش مو یا آلوپسی (%35)،
• کاهش اشتها (%33)،
• اسهال (%38) و
• کاهش وزن (%33)
• تهوع (%26) و
• یبوست (%26).

ناهنجاری‌های آزمایشگاهی مانند افزایش آنزیم کبد (AST %75، ALT %59؛ سطح جدی حدود %5)، افزایش کراتینین (%71) و قند خون (%66؛ هیپرگلیسمی جدی %14) بسیار شایع گزارش شده‌اند.

عوارض شایع با فراوانی کمتر، مثلاً %5–20، عبارت‌اند از:

• عفونت مانند عفونت ادراری (~%21)
• اختلال چشایی یا دیسگوزیا (~%21)
• پنومونیت (حدود %10) و
• اختلال غدد درون‌ریز ناشی از ایمنی، مانند کم‌کاری تیروئید.

عوارض نادر (≤%5) اما جدی نیز وجود دارند. برای نمونه،

• واکنش شدید پوستی مانند سندرم استیونز–جانسون (SJS) و نکرولیز سمی اپیدرم (TEN)،
• کتواسیدوز دیابتی،
• واکنش شدید عصبی با منشأ ایمنی مانند سندرم گیلن–باره و
• عفونت جدی مانند سپسیس و پنومونی، با وجود نادر‌بودن، ممکن است تهدیدکنندهٔ زندگی باشند.

شدت عوارض نیز متفاوت است

در دریافت‌کنندگان EV + Pembro، از شایع‌ترین عوارض جدی (درجهٔ 3–4) می‌توان به

• بثورات شدید پوستی (%15)،
• نوروپاتی محیطی شدید (%8) و
• خستگی شدید (%6) اشاره کرد.

مرگ مرتبط با درمان در %3.9 کل بیماران گزارش شده و حدود %0.9 مستقیماً مرتبط با درمان ترکیبی دانسته شده است؛ مثلاً به‌دلیل نارسایی چندعضوی، واکنش ریوی ایمنی، اسهال یا ضعف.

در حدود یک نفر از هر سه بیمار (%35)، EV به‌دلیل عارضه برای همیشه قطع شد؛ Pembro در %27 قطع شد و تعداد بیشتری به وقفهٔ موقت یا کاهش دوز نیاز داشتند.

این داده‌ها نشان می‌دهند عوارض ترکیب شایع‌اند، اما با مدیریت مناسب بیشتر بیماران می‌توانند درمان را ادامه دهند.

در ادامه، عوارض برجستهٔ این ترکیب جداگانه بررسی و فراوانی، سازوکار و راهبرد مناسب مدیریتشان توضیح داده شده است. همچنین توصیهٔ عملی برای بیمار و متخصص سلامت ارائه می‌شود.

واکنش پوستی (بثورات و سمیت پوستی)

فراوانی و ویژگی بالینی: واکنش پوستی در حدود %70 دریافت‌کنندگان EV + Pembro دیده شده است. این واکنش‌ها معمولاً ماکولوپاپولار (بثورات قرمز صاف و برجسته)، ماکولار (لکهٔ قرمز صاف) یا پاپولار (دانهٔ کوچک برجسته) هستند.

سمیت شدید پوستی درجهٔ 3–4 در %17 بیماران رخ داده است. واکنش پوستی تهدیدکنندهٔ زندگی نیز به‌ندرت گزارش شده؛ مثلاً یک بیمار به‌دلیل درماتیت تاولی، یعنی بثورات جدی با تاول پُرمایع، جان باخت (~%0.2). زمان شروع واکنش جدی معمولاً حدود ماه ~1.5-2 درمان است (میانهٔ 1.7 ماه)، اما بثورات حتی بلافاصله پس از دورهٔ نخست گزارش شده‌اند. در بیشتر مبتلایان، واکنش پوستی به‌مرور بهتر می‌شود: حدود %59 کاملاً برطرف شدند و در بقیه معمولاً بثورات خفیف تا متوسط ادامه یافت. در پیگیری طولانی، یعنی ~4 سال در EV-103، گزارش شد که بثورات %90 بیماران دچار واکنش پوستی یا برطرف شده یا آشکارا بهتر شده‌اند.

سازوکار: چون EV و Pembro هر دو در تک‌درمانی بثورات ایجاد می‌کنند، سمیت پوستی در ترکیب شایع‌تر است. اما سازوکار واکنششان فرق دارد: هدف انفورتوماب ودوتین، یعنی پروتئین Nectin-4، در پوست، مثلاً کراتینوسیت‌ها، نیز بیان می‌شود. بنابراین EV می‌تواند علاوه بر تومور به سلول پوست هم متصل شود و بار سمی MMAE را آزاد کند؛ این اثر مستقیم سیتوتوکسیک بثورات و آسیب پوست ایجاد می‌کند. بثورات EV بیشتر در نواحی ساییدگی پوست، چین‌ها، انتهای اندام‌ها و تنه دیده می‌شوند؛ پوست این نواحی ممکن است نازک و حساس باشد. در مقابل، ایمنی‌درمانی مانند پمبرولیزوماب با فعال‌سازی کنترل‌نشدهٔ ایمنی واکنش پوستی ایجاد می‌کند؛ یعنی حملهٔ سلول‌های ایمنی به پوست باعث بثورات با واسطهٔ ایمنی می‌شود. بثورات Pembro بیشتر ماکولوپاپولارند، یکپارچگی پوست را به‌شدت مختل نمی‌کنند و ممکن است خارش داشته باشند. خلاصه اینکه بثورات EV بیشتر اثر سمی مستقیم و گاهی شروع سریع دارند، اما بثورات Pembro با سازوکار خودایمنی و تمایل به شروع دیرتر رخ می‌دهند.

این تمایز در عمل مهم است: مثلاً اگر با وقفهٔ درمان بثورات رفع نشوند یا بدتر شوند، ممکن است نشانهٔ واکنشی با منشأ ایمنی باشند که احتمالاً از Pembro است. در مقابل، بهبود سریع پس از قطع دارو بیشتر به اثر مستقیم EV نسبت داده می‌شود.

مدیریت و درمان: نخستین گام در مدیریت واکنش پوستی باید تعیین درجه و نوع آن باشد. بثورات خفیف یا متوسطِ غیرگسترده معمولاً به درمان موضعی خوب پاسخ می‌دهند. در بثورات خفیف تا متوسط، استفادهٔ منظم از کرم مرطوب‌کننده (نرم‌کننده) و در صورت نیاز آنتی‌هیستامین بدون نسخه و کرم کورتیکواستروئیدی موضعی معمولاً کافی است. برای پیشگیری از خشکی و بثورات EV، ممکن است از همان آغاز درمان به‌ویژه در نواحی پرخطر مانند چین‌ها، زیر بغل و کشالهٔ ران که ساییده می‌شوند، کرم محافظ سد پوستی و مرطوب‌کننده مانند Bepanthol Sensiderm مفید باشد. این رویکرد پیشگیرانه به کاهش آسیب پوست از دوره‌های نخست EV کمک می‌کند. در بثورات خفیف معمولاً درمان ادامه می‌یابد، اما بیمار نزدیک پایش می‌شود.

اگر بثورات شدید (درجهٔ ≥3) یا به‌سرعت روبه‌وخامت باشند، رویکرد قوی‌تری لازم است. در واکنش جدی پوستی، هر دو دارو باید موقتاً متوقف شوند. هم‌زمان با آغاز کورتیکواستروئید سیستمیک، مثلاً خوراکی یا داخل‌وریدی، پاسخ ایمنی مهار و التهاب پوست کنترل می‌شود. استروئید تا رسیدن بثورات دست‌کم به سطح خفیف، یعنی درجهٔ 1، ادامه می‌یابد. پس از آرام‌شدن بثورات، تصمیم برای شروع دوبارهٔ دارو به علت و شدت آن بستگی دارد: چون EV سریع‌تر از بدن دفع می‌شود، پس از بهبود معمولاً می‌توان EV را با همان دوز یا یک سطح کاهش دوز دوباره آغاز کرد و بیمار را نزدیک پایش کرد. برای پمبرولیزوماب امکان کاهش دوز وجود ندارد؛ بنابراین بر پایهٔ وضعیت بثورات ایمنی ممکن است وقفه‌ای طولانی‌تر از فاصلهٔ برنامه‌ریزی‌شدهٔ 3 هفته‌ای لازم باشد. پس از کنترل بثورات، می‌توان شروع دوبارهٔ Pembro با دوز کامل را در نظر گرفت. اگر مشخص نیست کدام دارو عامل است، ابتدا شروع دوبارهٔ EV و سپس افزودن Pembro پس از مدتی و زیر پایش نزدیک توصیه می‌شود. به‌این‌ترتیب عامل احتمالی مشکل را می‌توان شناسایی کرد.

به‌ویژه بثورات ناگهانی یا همراه با پوسته‌ریزی گسترده هشداردهنده‌اند. اگر بیمار چنین واکنش جدی‌ای پیدا کند، باید فوراً هر دو دارو قطع شوند و کورتیکواستروئید سیستمیک پُردوز آغاز شود. در شک به سندرم استیونز–جانسون (SJS) / نکرولیز سمی اپیدرم (TEN)، باید فوراً مشاورهٔ پوست درخواست کرد و اگر تشخیص تأیید شد، هر دو درمان برای همیشه پایان یابند. SJS/TEN اورژانس پوستی نادر اما تهدیدکنندهٔ زندگی‌اند؛ بنابراین باید بیمار را آگاه کرد. باید به بیمار توضیح داد که با تب بالا و بثورات گسترده، پوسته‌ریزی، زخم دهان، چشم یا ناحیهٔ تناسلی و درد/سوزش پوست و دیگر نشانه‌های SJS/TEN فوراً به مرکز درمانی مراجعه کند. اگر چنین وضعیت نادری زود شناسایی شود، با حمایت شدید بهتر مدیریت می‌شود.

خلاصه اینکه واکنش خفیف پوستی با درمان موضعی قابل‌کنترل است، اما واکنش جدی ممکن است وقفهٔ درمان و سرکوب ایمنی بخواهد. معاینهٔ منظم پوست و هنگام مشاهدهٔ ضایعه، تأیید نوع بثورات با بیوپسی ممکن است مفید باشد؛ به‌ویژه اگر ظاهر غیرمعمول یا مقاومت به درمان دارد. همچنین تا روشن‌شدن تشخیص، نباید دارویی که حال بیمار را بدتر می‌کند دوباره داده شود. رویکرد چندتخصصی مانند نظر متخصص پوست نیز برای مدیریت ایمن سمیت پوستی مهم است.

توصیه به بیمار و پزشک: بیمار از آغاز درمان باید به تغییرات احتمالی پوست هشیار باشد. استفادهٔ روزانه از مرطوب‌کننده و محافظت در برابر آفتاب ممکن است مقاومت پوست را بیشتر کند. حتی کوچک‌ترین بثورات را باید به پزشک گفت، زیرا مداخلهٔ زودهنگام آن را کنترل و از پیشرفت جلوگیری می‌کند. به‌ویژه بثورات همراه تب و ضعف یا درگیرکنندهٔ مخاط باید فوراً گزارش شوند. متخصص سلامت در هر ویزیت باید پوست بیمار را معاینه کند و با بررسی چین‌های پوست و مخاط ضایعهٔ زودرس را بیابد. چون EV و Pembro هر دو خطر SJS/TEN دارند، آگاه‌کردن بیمار و ارائهٔ هشدار کتبی با کارت یا بروشور آموزش بیمار مناسب است. باید توضیح داد که در بثورات خفیف، مرطوب‌کننده و ضدخارش معمولاً کافی‌اند، اما بثورات شدید به بستری و مشاورهٔ تخصصی نیاز دارند.

نوروپاتی محیطی (آسیب عصب)

فراوانی و ویژگی بالینی: نوروپاتی محیطی دومین عارضهٔ شایع EV + Pembro است و در ~%67 بیماران درجاتی از آن گزارش شده است. بیشتر موارد حسی‌اند؛ بیمار ممکن است بی‌حسی، گزگز، سوزش یا ازدست‌دادن حس در دست‌وپا را توصیف کند. نوروپاتی شدید (درجهٔ 3) حدود ~%7 است. نوروپاتی محیطی از علت‌های اصلی کاهش دوز یا قطع EV است؛ با تجمع آسیب عصبی، بیمار ممکن است پس از مدتی دیگر EV را تحمل نکند. در واقع، شایع‌ترین علت وقفهٔ دوز EV نوروپاتی است. این عارضه معمولاً تجمعی است و با ادامهٔ درمان ظاهر می‌شود. میانهٔ شروع نشانه‌های جدی (درجهٔ ≥2) حدود ماه 6 گزارش شده است؛ دامنهٔ گستردهٔ 0.3 تا 25 ماه مشاهده شد. یعنی در بیشتر بیماران پس از چند دوره آسیب آشکار می‌شود و با طولانی‌شدن درمان خطر افزایش می‌یابد. متأسفانه پس از پیدایش نوروپاتی، بهبود کامل ممکن است زمان زیادی ببرد. در مطالعات بالینی فقط %13 مبتلایان تا پایان درمان کاملاً خوب شدند و در %87 هنگام آخرین پیگیری هنوز نشانه‌ای باقی بود. نزدیک به نیمی از افراد با نوروپاتی مداوم (%45) شدت متوسط یا بیشتر، یعنی درجهٔ ≥2، دارند. بااین‌حال، در پیگیری طولانی بهبود نسبی آسیب شایع است. مثلاً در پیگیری 4 سالهٔ EV-103، در ~%70 بیماران با نوروپاتی مرتبط با درمان، کاهش نشانه یا بهبود کامل ثبت شد. میانهٔ زمان بهبود نوروپاتی خفیف حدود ~5 ماه است.

سازوکار: سم MMAE موجود در EV با برهم‌زدن ساختار میکروتوبول، بر سلول عصبی اثر سمی می‌گذارد. این سازوکار در داروهای شیمی‌درمانی مانند آلکالوئیدهای وینکا و تاکسان‌ها نیز دیده می‌شود و به‌ویژه به رشته‌های بلند عصب در دست‌وپا آسیب می‌زند. بنابراین نوروپاتی محیطی EV عارضه‌ای قابل‌پیش‌بینی محسوب می‌شود. پمبرولیزوماب بسیار نادرتر و غیرمستقیم می‌تواند نوروپاتی ایجاد کند؛ سندرم‌های خودایمنی که در آن ایمنی به عصب حمله می‌کند، مانند گیلن–باره، پلی‌نوروپاتی دمیلینه‌کنندهٔ محیطی یا نوروپاتی حرکتی، با Pembro به‌ندرت گزارش شده‌اند. خلاصه اینکه در ترکیب، بیشتر نوروپاتی‌های محیطی به سمیت تجمعی EV مربوط‌اند و معمولاً حسی هستند. اگر بیمار ضعف، ازدست‌رفتن رفلکس، اختلال بینایی، دوبینی (پتوز)، مشکل بلع یا گفتار و بی‌تعادلی شدید و دیگر یافته‌های عصبی غیرمعمول پیدا کند، به‌جای نوروپاتی معمول، سندرم عصبی جدی مطرح است. در این حالت احتمال عارضهٔ عصبی با واسطهٔ ایمنی مانند گیلن–باره، میاستنی گراویس یا التهاب مغز وجود دارد و ارزیابی جامع فوری عصبی و ارجاع به متخصص لازم است. اما این وضعیت‌ها بسیار نادرند و نمای معمول، نوروپاتی محیطی تجمعی وابسته به دوز EV است.

مدیریت و درمان: مهم‌ترین راهبرد مدیریت نوروپاتی محیطی، تشخیص و مداخلهٔ زودهنگام است. چون آسیب عصبی معمولاً برگشت‌پذیر نیست یا بهبودش طول می‌کشد، به‌محض نخستین نشانه‌ها باید اقدام کرد. تیم درمان پیش از هر دوره باید دربارهٔ بی‌حسی، گزگز، درد و ضعف بپرسد و با معاینهٔ ساده مانند رفلکس، آزمون انگشت به بینی و ارزیابی راه‌رفتن، وضعیت را دنبال کند. آموزش بیمار نیز بسیار مهم است. بسیاری از بیماران از ترس ازدست‌دادن درمان، ابتدا بی‌حسی دست‌وپا را پنهان می‌کنند. اما پیشرفت آن می‌تواند فعالیت روزمره را محدود کند و در نهایت موجب قطع کامل درمان شود. بنابراین باید به بیمار گفت که گزارش زودهنگام نشانه‌های نوروپاتی برای تداوم درمان مهم است. پزشک باید توضیح دهد که با تغییر دوز می‌توان نوروپاتی را کنترل کرد و ازاین‌رو بیمار مدت بیشتری با ایمنی درمان بگیرد.

برای پیشگیری یا کاهش نوروپاتی محیطی شیمی‌درمانی، دستکش و جوراب خنک‌کننده قابل‌استفاده‌اند. این روش با تنگ‌کردن عروق دست‌وپا ممکن است رسیدن دارو به عصب محیطی را کم کند. دستکش خنک‌کننده هنگام شیمی‌درمانی و مدتی پس از آن پوشیده می‌شود.

نخستین اقدام پس از پیدایش نشانه‌های نوروپاتی، توقف موقت یا کاهش دوز EV است. در نوع خفیف درجهٔ 1 معمولاً درمان با پایش نزدیک ادامه می‌یابد. اگر نشانه‌ها به درجهٔ 2 برسند، راهنماها قطع دوز EV یا وقفه برای پسرفت نشانه‌ها را توصیه می‌کنند. پس از بهبود می‌توان EV را در سطح دوز پایین‌تر دوباره آغاز کرد. پمبرولیزوماب پروتکل ویژهٔ کاهش دوز ندارد؛ اگر نوروپاتی عارضهٔ ایمنی مرتبط با Pembro مانند گیلن–باره باشد، باید فوراً و برای همیشه قطع و درمان سرکوب ایمنی مانند استروئید پُردوز یا IVIG انجام شود. اما در نوروپاتی محیطی معمول، اغلب نیازی به وقفهٔ Pembro نیست و مداخلهٔ اصلی بر EV است.

همچنین درمان علامتی نوروپاتی بیمار نباید نادیده گرفته شود. برای درد نوروپاتیک ناشی از آسیب عصب، داروهایی مانند دولوکستین، پرگابالین یا گاباپنتین ممکن است تجویز شوند. چون اثرشان طی چند هفته آشکار می‌شود، باید توضیح داد که ممکن است فوراً تسکین ندهند و مصرف منظم مهم است. همچنین حمایت فیزیوتراپی و توان‌بخشی به‌ویژه برای اختلال تعادل یا ضعف عضله بسیار مفید است. مثلاً وسیلهٔ حمایتی مچ پا یا عصا می‌تواند خطر افتادن را کم کند؛ برای مهارت ظریف دست نیز کاردرمانی ممکن است توصیه شود.

اصل مدیریت نوروپاتی، تنظیم زودهنگام دوز برای پیشگیری از پیشرفت و آموزش اقدام محافظتی است. پس از پسرفت نشانه‌ها تلاش می‌شود EV با دوزی ادامه یابد که بیشترین فایده و کمترین سمیت ممکن را دارد. اگر نوروپاتی دوباره بدتر شود، دوز دوباره کاهش می‌یابد یا در صورت نیاز دارو قطع می‌شود.

توصیه به بیمار و پزشک: بیمار هنگام درمان باید هرگونه بی‌حسی، احساس گزگز، ازدست‌رفتن حس یا کاهش قدرتی را که در دست‌ها یا پاها پدید می‌آید، را فوراً گزارش کند و حتی موارد کوچک را نادیده نگیرد. وقفهٔ کوتاه یا کاهش دوز زودهنگام ممکن است مانع آسیب ماندگار بعدی شود. در زندگی روزانه می‌توان از کفش تنگ و دمای بسیار گرم یا سرد که سوزش و بی‌حسی را بیشتر می‌کند پرهیز کرد. برای خطر افتادن در خانه نیز باید مراقب بود، در تاریکی راه نرفت و فرش یا کابل مانع را برداشت. متخصص سلامت باید در هر ویزیت دربارهٔ نشانه‌های عصبی بپرسد و معاینهٔ عینی عصبی انجام دهد. اگر همراه تغییر حسی، نشانه‌های حرکتی مانند ضعف و ازدست‌رفتن رفلکس ایجاد شد، باید بی‌درنگ با متخصص مغز و اعصاب مشورت کرد. برای ارزیابی، EMG، MRI یا پونکسیون کمری ممکن است درخواست شوند؛ اما هنگام این بررسی‌های پیشرفته باید EV و/یا Pembro نیز متوقف شوند و تا روشن‌شدن وضعیت، احتمال عارضهٔ شدید ایمنی در نظر باشد. در نتیجه، حفظ انگیزهٔ درمان و تشویق بیمار به گزارش به‌موقع شکایت‌ها و راهنمایی اطمینان‌بخش تیم درمان کلید موفقیت در مدیریت نوروپاتی محیطی است.

هیپرگلیسمی و پیدایش دیابت

فراوانی و ویژگی بالینی: ترکیب انفورتوماب ودوتین + پمبرولیزوماب ممکن است قند خون را بالا ببرد (هیپرگلیسمی) و به‌ندرت باعث دیابت تازه شود. در تک‌درمانی EV یا Pembro نیز هیپرگلیسمی گزارش شده، اما سازوکار ممکن است متفاوت باشد که در ادامه بررسی می‌شود. در مطالعات بالینی ترکیب EV + Pembro، هیپرگلیسمی در همهٔ درجات %13 بود. نوع شدید درجهٔ 3–4، معمولاً بالاتر از 250 mg/dL یا همراه کتواسیدوز، حدود ~%8.9 ثبت شده است. این میزان به تک‌درمانی EV (~%14) نزدیک و به‌وضوح بالاتر از Pembro تنهاست؛ هیپرگلیسمی جدی با تک‌درمانی Pembro برابر %0.2 است. هیپرگلیسمی معمولاً بسیار زود در درمان ظاهر می‌شود: میانهٔ شروع با EV تنها و با ترکیب تقریباً 2 هفته (0.5 ماه) است. یعنی بیمار ممکن است از همان دورهٔ اول یا دوم قند بالا داشته باشد. خبر خوب آنکه بیشتر موارد مرتبط با EV با درمان مناسب بهتر می‌شوند. در EV-103 گزارش شد قند تمام مبتلایان تا پایان پیگیری به سطح آغازین برگشته یا کنترل شده بود. میانهٔ زمان این بهبود حدود 1.6 ماه یا حدود 6 هفته اعلام شد. در مقابل، اگر دیابت ناشی از مهارکنندهٔ نقطهٔ وارسی ایمنی یعنی دیابت نوع 1 تازه رخ دهد، معمولاً ماندگار است. می‌دانیم پمبرولیزوماب و داروهای مشابه به‌ندرت در %1-2 بیماران، با سازوکار خودایمنی سلول بتای تولیدکنندهٔ انسولین پانکراس را تخریب و دیابت نوع 1 ایجاد می‌کنند. چون سلول آسیب‌دیده بازسازی نمی‌شود، دیابت معمولاً ماندگار و نیازمند انسولین است. هیپرگلیسمی EV سازوکار متفاوتی دارد؛ خودایمنی نیست و احتمالاً ناشی از اختلال مسیرهای متابولیک درون‌سلولی یا افزایش موقت بر اثر حمایت استروئیدی است. ازاین‌رو، قند خون بالای ناشی از EV بیشتر تمایل به گذرابودن دارد.

سازوکار: در ایمنی‌درمانی مانند پمبرولیزوماب، هیپرگلیسمی معمولاً با پیدایش دیابت خودایمنی مرتبط است. با حملهٔ ایمنی به سلول بتای پانکراس، بدن دیگر انسولین تولید نمی‌کند و دیابت نوع 1 رخ می‌دهد. مشابه پیدایش خودبه‌خودی دیابت نوع 1، این روند با مثبت‌شدن خودپادتن‌هایی مانند GAD65 و کاهش C-peptide مشخص می‌شود. دیابت ایمنی برگشت‌ناپذیر است و بیمار ممکن است مادام‌العمر وابسته به انسولین بماند. اما سازوکار هیپرگلیسمی EV هنوز کاملاً روشن نیست. تصور می‌شود خودایمنی نباشد؛ شاید هیپرگلیسمی استرسی، اثر MMAE موجود در EV بر کبد یا اندام دیگر، یا درمان حمایتی مانند پیش‌داروی دگزامتازون نقش داشته باشد. مشاهدهٔ بالینی نشان می‌دهد هیپرگلیسمی EV بیشتر در بیماران دارای عوامل خطر رخ می‌دهد. این عوامل شامل چاقی (VKİ ≥ 30)، سابقهٔ عدم تحمل گلوکز یا دیابت هستند. مثلاً در EV-103 بیشتر مبتلایان اضافه‌وزن/چاقی یا از قبل دیابت یا قند مرزی داشتند. می‌توان چنین تفسیر کرد که EV در افراد مستعد قند را بالا می‌برد. بنابراین هرچند سازوکار کاملاً حل نشده، هیپرگلیسمی EV بیشتر شبیه اختلال متابولیک گذرا و وابسته به عوامل مستعدکننده به نظر می‌رسد.

مدیریت و درمان: پایش قند هنگام درمان ترکیبی، اساس مدیریت هیپرگلیسمی است. قند ناشتا باید پیش از درمان در همهٔ بیماران اندازه‌گیری شود و در سابقهٔ دیابت، کنترل متابولیک با شاخص‌هایی مانند HbA1c بررسی شود. پس از شروع درمان، بررسی قند پیش از هر دوز EV حتی بدون ناشتایی توصیه می‌شود. زیرا پیش‌داروی استروئیدی روز EV یا خود دارو می‌تواند مستقل از ناشتا یا سیر بودن قند را بالا ببرد. اگر قند بالاتر از 250 mg/dL باشد، نباید دوز EV داده شود و باید اقدام لازم انجام گیرد. این آستانهٔ مهم برای پیشگیری از هیپرگلیسمی جدی و به‌ویژه کتواسیدوز دیابتی (DKA) است.

با تشخیص هیپرگلیسمی، ابتدا باید علت احتمالی بررسی شود. عفونت ساده مانند عفونت ادراری یا داروی دیگر مانند کورتیکواستروئید پُردوز نیز می‌تواند قند را بالا ببرد. بنابراین پزشک پیش از مقصردانستن داروها باید علت‌های دیگر را بررسی کند. اگر با قند بالا، نشانهٔ کتواسیدوز مانند کتون ادرار، اسیدوز گاز خون و اختلال هوشیاری وجود دارد یا قند بسیار بالا باقی می‌ماند، باید فوری مشاورهٔ غدد درون‌ریز درخواست شود. معمولاً هر دو دارو متوقف و ابتدا وضعیت متابولیک اصلاح می‌شود. پروتکل معمول DKA شامل انفوزیون انسولین، مایع و جایگزینی الکترولیت انجام می‌گیرد. با خودپادتن‌های پانکراس می‌توان دیابت ایمنی را بررسی کرد؛ مثبت‌بودن GAD65، IA-2 یا پادتن جزایر و پایین‌بودن C-peptide به نفع دیابت نوع 1 با منشأ ایمنی است و آن را از هیپرگلیسمی گذرای EV جدا می‌کند. در این وضعیت، ادامهٔ پمبرولیزوماب معمولاً توصیه نمی‌شود زیرا حملهٔ ایمنی به سلول بتا رخ داده است. بیمار باید آموزش دیابت ببیند و انسولین آغاز شود؛ Pembro پایان یابد و درمان جایگزین سرطان برنامه‌ریزی شود.

اگر نشانهٔ دیابت ایمنی وجود ندارد و بیمار از نظر متابولیک پایدار شده، احتمالاً EV یا عوامل همراه موجب افزایش قند شده‌اند. پس از کنترل قند، می‌توان EV را از همان‌جا ادامه داد. طبق پروتکل‌ها، وقتی قند به ≤250 mg/dL برسد و بیمار از نظر بالینی پایدار باشد، EV می‌تواند با همان دوز دوباره آغاز شود. در صورت نیاز، در دوره‌های بعد دوز یک سطح کم می‌شود، اما معمولاً بدون تغییر دوز هم با رژیم، داروی خوراکی دیابت یا انسولین قابل‌کنترل است. اگر علت EV باشد و بیمار طبیعی شده باشد، Pembro نیز پس از وقفه دوباره قابل‌تجویز است. بااین‌حال، اگر هیپرگلیسمی تکرار شود یا مدیریت دشوار گردد، افزایش فاصلهٔ دوزهای EV، کاهش دوز یا در موارد جدی قطع کامل آن ممکن است مطرح شود.

توصیه به بیمار و پزشک: در طول این درمان ترکیبی، بیمار باید به نشانه‌های دیابت هشیار باشد. تشنگی شدید، ادرار مکرر، خستگی بی‌علت، خشکی دهان و تاری دید باید فوراً به پزشک گزارش شوند. به‌ویژه افراد دارای سابقهٔ دیابت یا اضافه‌وزن باید به پایش خانگی قند تشویق شوند. باید دربارهٔ توجه به رژیم، پرهیز از کربوهیدرات زیاد و سنجش خانگی قند در روزهای مصرف استروئید آموزش ببینند. کارکنان سلامت باید اندازه‌گیری قند در هر روز درمان را به روال معمول تبدیل کنند و برای بیمار در خطر دیابت، حمایت غدد برنامه‌ریزی کنند. مثلاً ممکن است ابتدا دوز انسولین یا داروی خوراکی بیمار دیابتی تنظیم شود. همچنین باید دربارهٔ نشانه‌های کتواسیدوز مانند استفراغ، درد شکم، بوی استون نفس و تنفس سریع آموزش داد و گفت با این نشانه‌ها به اورژانس برود. تیم درمان برای تشخیص زودهنگام دیابت ایمنی ممکن است در فواصل مشخص، C-peptide و خودپادتن‌های دیابت را بررسی کند، به‌ویژه در هیپرگلیسمی مقاوم بی‌علت. در نتیجه، پایش پیش‌دستانه و آموزش بیمار معمولاً قند بالا را کنترل می‌کنند و بیمار می‌تواند با ایمنی درمان را ادامه دهد.

پنومونیت (واکنش ریوی با منشأ ایمنی)

فراوانی و ویژگی بالینی: پنومونیت به معنای التهاب بافت ریه و عارضه‌ای است که در درمان سرطان بیشتر با ایمنی‌درمانی می‌بینیم. با EV و Pembro تنها، میزان پایین حدود ~%3 گزارش می‌شود. اما با ترکیب EV + Pembro خطر افزایش می‌یابد. در مطالعات، %10 دریافت‌کنندگان ترکیب درجاتی از پنومونیت داشتند. حدود %4 این موارد جدی، درجهٔ 3 یا بیشتر، و نیازمند درمان شدید بودند و در %0.4 (2 نفر از 564 بیمار) پنومونیت موجب مرگ شد. این عارضه در ترکیب معمولاً ممکن است طی ماه‌ها ایجاد شود؛ میانهٔ شروع حدود ~4 ماه گزارش شده و دامنهٔ آن از 0.3 تا 26 ماه گسترده است. یعنی در برخی در ماه‌های نخست و در برخی حتی پس از یک سال ظاهر می‌شود. نشانه‌هایش به‌آسانی با بیماری ریوی دیگر اشتباه می‌شوند: سرفهٔ خشک، تنگی نفس، ضعف و گاهی تب خفیف پنومونیت را مطرح می‌کنند. در رادیوگرافی یا CT ممکن است ارتشاح تازه، یعنی لکهٔ سفید، دیده شود. اما چون تمایز از پنومونی عفونی دشوار است، هر تنگی نفس پنومونیت نیست و ارزیابی دقیق لازم دارد.

سازوکار: پنومونیت با پمبرولیزوماب، عارضهٔ ایمنی شناخته‌شده‌ای است. سلول‌های ایمنی بافت ریه را بیگانه می‌پندارند، حمله می‌کنند و میان آلوئول‌ها التهاب ایجاد می‌کنند؛ ازاین‌رو پنومونیت مرتبط با ایمنی نام دارد. ارتباط EV نیز با سازوکارهایی مانند آسیب احتمالی MMAE به بافت ریه یا تحریک التهاب با محتویات آزادشده از سلول تومور توضیح داده می‌شود. چون در تک‌درمانی EV نیز بیماری بینابینی ریه/پنومونیت دیده شده، EV هم مقداری خطر سمیت ریوی دارد. در ترکیب، خطر ممکن است تجمعی یا هم‌افزا باشد؛ یعنی سازوکار ایمنی و سمیت احتمالی EV با هم نقش دارند. در منابع، خطر بالاتر پنومونیت ایمنی به‌ویژه پس از پرتودرمانی ریه ذکر شده است. بنابراین در دریافت‌کنندهٔ ترکیب با ریهٔ آسیب‌پذیرتر، مانند بیماری انسدادی مزمن ریه (KOAH)، سابقهٔ سیگار یا پرتو، باید دقیق‌تر پایش کرد.

مدیریت و درمان: با شک به پنومونیت، مداخلهٔ زودهنگام و قوی ممکن است نجات‌بخش باشد. اگر بیمار تنگی نفس بی‌علت یا سرفهٔ تازه پیدا کند، پنومونیت باید از نخستین احتمال‌ها باشد. در این حالت، هر دو درمان باید فوراً موقتاً متوقف شوند. چون پنومونیت مستقل از علت می‌تواند پیش‌رونده باشد و نیاز به اکسیژن را سریع بالا ببرد. پس از وقفه، نخستین اقدام باید آغاز کورتیکواستروئید باشد. کورتون پُردوز، مانند پردنیزون 1-2 mg/kg در روز، حملهٔ ایمنی به ریه و التهاب را کم می‌کند. برای روشن‌شدن ارتباط واقعی با دارو باید عفونت رد شود. می‌توان کشت خلط یا در صورت نیاز نمونهٔ برونکوسکوپی و بررسی میکروبی انجام داد و با CT به‌دنبال الگوی معمول پنومونیت ایمنی گشت. اما هشدار مهم آن است که هنگام برونکوسکوپی، بیوپسی و دیگر بررسی‌های تشخیصی، نباید درمان استروئیدی را به تأخیر انداخت. اگر وضعیت بالینی قویاً پنومونیت را مطرح کند، حتی پیش از رد عفونت استروئید آغاز می‌شود، زیرا تأخیر ممکن است نارسایی تنفسی ایجاد کند. اگر عفونت پیدا شود، آنتی‌بیوتیک مناسب افزوده یا دوز استروئید بازبینی می‌شود.

رویکرد درمان با درجهٔ پنومونیت فرق می‌کند: پنومونیت خفیف (درجهٔ 1) معمولاً اتفاقی در تصویربرداری پیدا می‌شود و نشانهٔ آشکار ندارد؛ با پایش نزدیک و در صورت نیاز استروئید کم‌دوز قابل‌مدیریت است. پنومونیت متوسط (درجهٔ 2) سرفه و تنگی نفس فعالیتی ایجاد می‌کند، اما بیمار اکسیژن نمی‌خواهد. در این حالت، پمبرولیزوماب حتماً باید موقتاً متوقف شود و بیمار کورتیکواستروئید خوراکی دریافت کند. EV نیز متوقف می‌شود، اما تصمیم قطع آن نسبت به Pembro انعطاف‌پذیرتر است؛ اگر سازوکار غیرایمنی EV مطرح باشد، گاهی ادامه با دوز کم ممکن است. در عمل معمولاً هر دو متوقف می‌شوند. با استروئید متوسط و بهبود نشانه‌ها، مثلاً طی چند هفته، دوز به‌آرامی کم می‌شود (tapering). پس از رفع کامل یا عمدهٔ نشانه‌ها و رسیدن به درجهٔ 0–1، برای شروع دوباره تصمیم گرفته می‌شود. بر پایهٔ تجربهٔ متخصصان، اگر عامل قطعی مشخص نیست، ابتدا EV دوباره آغاز می‌شود و بیمار مدتی با پایش نزدیک ادامه می‌دهد. اگر تنگی نفس با EV برنگردد، پس از مدتی، شاید چند هفته، می‌توان پمبرولیزوماب را دوباره داد؛ اما امتحان‌کردن ترتیبی و پرهیز از شروع هم‌زمان هر دو ایمن است. ازاین‌رو در عود پنومونیت، سرنخی دربارهٔ داروی عامل پیدا می‌شود.

در پنومونیت جدی (درجهٔ 3–4)، رویکرد سخت‌گیرانه‌تر است. اگر بیمار حتی در استراحت تنگی نفس یا نیاز به اکسیژن دارد، پنومونیت شدید است. در این وضعیت، EV و Pembro هر دو باید برای همیشه قطع شوند. بیمار بستری و با کورتیکواستروئید پُردوز و در صورت نیاز سرکوب ایمنی اضافی مانند مایکوفنولات یا IVIG درمان می‌شود. ممکن است در مراقبت ویژه به تهویهٔ غیرتهاجمی یا لوله‌گذاری نیاز باشد. بهبود چنین مواردی معمولاً هفته‌ها طول می‌کشد. حتی پس از بهبود بالینی، پسرفت کامل CT ممکن است ماه‌ها زمان ببرد؛ بنابراین تصویر نباید تنها معیار بهبود باشد و راحتی تنفس شاخص اصلی است.

در شک و درمان پنومونیت حتماً دریافت حمایت متخصص ریه یا متخصص مربوط توصیه می‌شود. متخصص ریه با برونکوسکوپی می‌تواند عفونت، گسترش سرطان مانند کارسینوماتوز لنفانژیتیک یا آسیب پرتو را رد کند. اما بیشتر تشخیص با رد علت‌های دیگر، سابقهٔ ایمنی‌درمانی و سازگاری بالینی/تصویری انجام می‌شود. پاسخ درمان نیز تأییدکننده است؛ بهبود سریع وضعیت ریه با استروئید معمولاً نشان‌دهندهٔ پنومونیت ایمنی است.

توصیه به بیمار و پزشک: بیمار، به‌ویژه پس از چند دورهٔ نخست، نباید تنگی نفس تازه را نشانهٔ سالمندی یا خستگی بداند و باید فوراً به پزشک بگوید. سرفه، درد قفسهٔ سینه، ضعف و دیگر نشانه‌های تنفسی نیز مهم‌اند. اگر تب همراه است، احتمال پنومونی عفونی وجود دارد و حتماً باید بررسی شود. متخصص سلامت باید سمع منظم ریه انجام دهد و در هر ویزیت دربارهٔ نشانه‌های تنفسی بپرسد. در صورت نیاز، تصویر ریه پیش از درمان برای شناخت خط پایه مفید است. در سرفهٔ طولانی هنگام درمان، تصویربرداری زودهنگام ممکن است آغاز پنومونیت را پیدا کند. با شک به این عارضه، انکولوژی و ریه باید مشترک ارزیابی کنند. پروتکل آغاز زودهنگام استروئید پُردوز باید برای کل تیم شناخته‌شده باشد و گام‌های عوارض جدی مهارکنندهٔ نقطهٔ وارسی، شامل وقفهٔ دوز، حمایت و در صورت نیاز سرکوب ایمنی دیگر، از پیش برنامه‌ریزی شوند. باید به بیمار نیز توضیح داد که وقفه در چنین وضعیتی موقت است و پس از بهبود ریه بر پایهٔ توازن خطر و فایده تصمیم گرفته می‌شود. این کار نگرانی را کم می‌کند و گزارش بدون پنهان‌کاری نشانه‌ها را ممکن می‌سازد.

عوارض چشمی

شایع‌ترین عارضهٔ چشمی در ترکیب EV + Pembro، سندرم خشکی چشم (کراتوکنژنکتیویت سیکا) است و در %24 بیماران درجاتی از خشکی چشم گزارش شده است. این میزان با EV تنها بیشتر و حدود%40 است. در تک‌درمانی پمبرولیزوماب، عارضهٔ چشم نادرتر و بیشتر به‌صورت التهاب چشمی با واسطهٔ ایمنی مانند یووئیت، اسکلریت و اپی‌اسکلریت ظاهر می‌شود.

سازوکار عوارض چشمی: خشکی چشم و کراتیت با EV به وجود پروتئین Nectin-4 در اپیتلیوم چشم و غدد اشکی نیز نسبت داده شده است. EV با اتصال به این مناطق ممکن است سمیت مستقیم و کاهش ترشح اشک ایجاد کند. اختلال لایهٔ اشکی حساسیت قرنیه را بالا می‌برد و سوزش، احساس جسم تیز، تاری دید و حساسیت به نور ایجاد می‌کند.

اما عوارض چشمی پمبرولیزوماب ناشی از واکنش التهابی ایمنی در پی فعال‌سازی بیش‌ازحد دستگاه ایمنی هستند. به‌ویژه بیماری‌های التهابی چشم مانند یووئیت، اسکلریت و نوریت بینایی از عوارض جدی احتمالی ایمنی‌درمانی‌اند.

مدیریت عوارض چشمی: راهبرد مناسب باید با شدت عارضه تعیین شود. نشانهٔ خفیف معمولاً با درمان موضعی کنترل می‌شود، اما عارضهٔ التهابی جدی ممکن است سرکوب ایمنی بخواهد.

توصیهٔ عملی و پیشگیری:

• برای پیشگیری از خشکی و ناراحتی خفیف،
  • قطرهٔ اشک مصنوعی باید منظم استفاده شود.
  • رطوبت محیط باید بیشتر شود و به‌ویژه در هوای خشک و فضای دارای تهویهٔ مطبوع دقت کرد.
  • از نگاه طولانی به صفحه پرهیز و عادت پلک‌زدن مکرر ایجاد شود.
• ارتباط خشکی چشم و لنز تماسی:
  • سندرم خشکی چشم ناشی از EV ممکن است استفاده از لنز تماسی را دشوار کند.
  • کاهش اشک ممکن است باعث چسبیدن لنز، ناراحتی و آسیب ریز سطح چشم شود.
  • این وضعیت خطر آسیب قرنیه، عفونت و کراتیت (التهاب قرنیه) را بالا می‌برد.
  • بیمار پیش از تصمیم به لنز تماسی باید با چشم‌پزشک مشورت کند.
  • فرد دچار خشکی چشم باید لنز روزانهٔ یک‌بارمصرف را ترجیح دهد.
  • اگر خشکی چشم آشکار است، به‌جای لنز، عینک طبی ممکن است ایمن‌تر باشد.
• برای کاهش آسیب قرنیه هنگام EV:
  • بیمار باید احساس جسم خارجی در چشم یا حساسیت به نور را فوراً گزارش کند.
  • معاینهٔ چشم به‌ویژه در درمان طولانی EV باید منظم انجام شود.
• در عارضهٔ چشمی ایمنی مانند یووئیت و اسکلریت:
  • اگر در چشم، کاهش ناگهانی دید یا قرمزی شدید مشاهده شد، بیمار باید فوراً به متخصص چشم ارجاع شود.
  • در موارد خفیف، قطرهٔ کورتیکواستروئید موضعی و در موارد شدید، کورتیکواستروئید سیستمیک و عوامل سرکوب ایمنی ممکن است به‌کار روند.
  • پمبرولیزوماب بر پایهٔ شدت وضعیت می‌تواند موقتاً متوقف یا کاملاً پایان داده شود.

در نتیجه، عوارض چشمی EV + Pembro معمولاً خفیف‌اند و با حمایت مناسب کنترل می‌شوند. اما عارضهٔ التهابی جدی نیز به‌ندرت ممکن است رخ دهد و چون می‌تواند بینایی را از بین ببرد، تشخیص و مداخلهٔ زودهنگام حیاتی است. باید به بیمار دربارهٔ سلامت چشم آموزش داد و تأکید کرد با کوچک‌ترین تغییر دید، حساسیت به نور یا درد چشم به پزشک مراجعه کند.

عوارض دیگر مرتبط با ایمنی و سیستمیک

افزون بر عوارض پوست، عصب، متابولیسم و ریه که توضیح داده شدند، EV + Pembro ممکن است عوارض دیگر ناشی از مهارکنندهٔ نقطهٔ وارسی ایمنی نیز ایجاد کند. برای نمونه، اختلال غدد درون‌ریز شایع در تک‌درمانی پمبرولیزوماب، در ترکیب نیز ممکن است دیده شود؛ مانند کم‌کاری تیروئید که در %10-20 دریافت‌کنندگان ایمنی‌درمانی رخ می‌دهد و با ضعف، افزایش وزن و عدم تحمل سرما ظاهر می‌شود. معمولاً ماندگار است و با جایگزینی لووتیروکسین آسان مدیریت می‌شود. پُرکاری تیروئید و سپس تخلیهٔ توان غده و تبدیل به کم‌کاری نیز ممکن است رخ دهد. نارسایی آدرنال (آدرنالیت اولیه) یا هیپوفیزیت (التهاب هیپوفیز، به‌ویژه شایع‌تر در ترکیب ایمنی‌درمانی‌ها) اختلال‌های هورمونی نادرتر اما جدی ایمنی‌اند. بنابراین آزمایش منظم عملکرد تیروئید و در صورت نیاز پایش سطح کورتیزول توصیه می‌شود. با خستگی بی‌علت، فشار خون پایین یا اختلال الکترولیت باید ارزیابی غدد انجام شود.

عوارض گوارشی ایمنی نیز نباید نادیده گرفته شوند. هرچند خود EV هم اسهال ایجاد می‌کند، کولیت مرتبط با ایمنی ممکن است وضعیت متفاوتی باشد. در کولیت با اسهال شدید و خونی، درد شکم و تب، Pembro باید قطع و ایمنی با کورتیکواستروئید پُردوز مهار شود. همچنین افزایش آنزیم کبد در ترکیب شایع است؛ افزایش AST/ALT در ~%60-75 بیماران و بیشتر خفیف. معمولاً بی‌علامت است و در آزمایش خون پیدا می‌شود. اما به‌ندرت هپاتیت ایمنی با خطر زردی و نارسایی کبد رخ می‌دهد. بنابراین آزمایش کبد باید در فواصل مشخص پایش شود و اگر ALT یا AST از 3-5 برابر حد بالای طبیعی بیشتر شد دقیق بررسی گردد. همچنین عوارض خونی و کلیوی، مانند کم‌خونی همولیتیک و نفریت، که در ایمنی‌درمانی دیده می‌شوند، در ترکیب نیز به‌ندرت ممکن‌اند.

برای همهٔ این عوارض احتمالی ایمنی، پایش نزدیک و رویکرد چندتخصصی مهم است. افزون بر انکولوژیست، در صورت نیاز باید با غدد، گوارش و کلیه همکاری کرد. پیش از درمان باید توضیح داد ایمنی‌درمانی تقریباً هر اندامی را می‌تواند درگیر کند، اما بیشتر عوارض با شناسایی زودهنگام و درمان مناسب برگشت‌پذیرند. این آگاهی، بیمار و تیم را آماده می‌کند.

نکته‌های حیاتی پیشگیری از عوارض EV + Pembro

برای کمینه‌کردن و مدیریت عوارض باید اقدام‌های زیر انجام شوند:

1. پیشگیری از واکنش پوستی

   • به‌طور منظم از مرطوب‌کننده و کرم سد محافظ استفاده کنید.
   • با ضدآفتاب از تحریک پوست محافظت کنید.
   • در نشانهٔ زودرس بثورات، کرم استروئیدی موضعی و آنتی‌هیستامین به‌کار ببرید.

2. کاهش نوروپاتی محیطی

   • در طول درمان، روش خنک‌کردن دست‌وپا را انجام دهید.
   • اگر بی‌حسی یا کاهش حس پیشرفت کرد، کاهش دوز یا وقفهٔ EV باید بررسی شود.

3. مدیریت خطر هیپرگلیسمی و دیابت

   • پایش قند پیش از درمان و سنجش منظم گلوکز باید انجام شوند.
   • رژیم کم‌کربوهیدرات و ورزش باید توصیه شوند.
   • اگر قند بالاتر از 250 mg/dL است، دوز EV باید عقب بیفتد و انسولین یا داروی خوراکی دیابت داده شود.

4. کاهش خطر پنومونیت (عفونت ریه)

   • نشانه‌هایی مانند سرفه، تنگی نفس و تب باید فوراً به پزشک گزارش شوند.
   • با تصویربرداری زودهنگام ریه باید خطر را ارزیابی کرد.
   • در موارد متوسط تا جدی، کورتیکواستروئید پُردوز باید آغاز شود.

5. عوارض چشم و محافظت

   • با قطرهٔ اشک مصنوعی از خشکی چشم پیشگیری کنید.
   • با درد چشم، حساسیت به نور یا تاری دید، به چشم‌پزشک مراجعه کنید.

6. پیگیری عمومی و مدیریت پیش‌دستانه

   • شناخت و گزارش زودهنگام نشانه‌های عوارض مهم است.
   • آزمایش خون منظم و بررسی عملکرد اندام باید انجام شوند.
   • با مداخلهٔ زودهنگام در عارضه، باید ادامهٔ درمان را ممکن ساخت.

این اقدام‌ها ممکن است ادامهٔ ایمن و مؤثر درمان ترکیبی EV + Pembro را فراهم کنند.