ენფორტუმაბ ვედოტინისა და პემბროლიზუმაბის კომბინირებული მკურნალობის გვერდითი ეფექტები და მათი მართვა

EV + Pembro-ს კომბინაციის უსაფრთხოების მონაცემებით,  ძალიან ხშირი (≥20%, დაახლოებით ყოველ მეხუთე ან მეტ პაციენტში) გვერდითი ეფექტებია:

• კანის გამონაყარი (ყველა ხარისხის; 68%),
• პერიფერიული ნეიროპათია (67%),
• დაღლილობა (51%),
• ქავილი (41%),
• თმის ცვენა (ალოპეცია, 35%),
• მადის დაქვეითება (33%),
• დიარეა (38%) და
• წონის კლება (33%)
• გულისრევა (26%) და
• ყაბზობა (26%).

ლაბორატორიული გადახრებიდან ძალიან ხშირად აღირიცხა ღვიძლის ფერმენტების მატება (AST 75%, ALT 59%; მძიმე მატება დაახლოებით 5%-ში), კრეატინინის მატება (71%) და სისხლში შაქრის მატება (66%; მძიმე ჰიპერგლიკემია 14%-ში).

ხშირი (შედარებით დაბალი სიხშირის, მაგალითად, 5–20%-ის ფარგლებში) გვერდითი ეფექტებია:

• ინფექციები (მაგალითად, საშარდე გზების ინფექცია ~21%)
• გემოს აღქმის დარღვევა (დისგევზია, ~21%)
• პნევმონიტი (დაახლოებით 10%) და
• იმუნური სისტემით გამოწვეული ენდოკრინული დარღვევები (მაგალითად, ჰიპოთირეოზი).

იშვიათი (≤5%), თუმცა მძიმე გვერდითი ეფექტებიც არსებობს. მაგალითად,

• კანის მძიმე რეაქციები, როგორიცაა სტივენს–ჯონსონის სინდრომი (SJS) და ტოქსიკური ეპიდერმული ნეკროლიზი (TEN),
• დიაბეტური კეტოაციდოზი,
• მძიმე იმუნოლოგიური ნევროლოგიური რეაქციები (მაგალითად, გიიენ-ბარეს სინდრომი) და
• მძიმე ინფექციები (მაგალითად, სეფსისი, პნევმონია) იშვიათია, თუმცა შეიძლება სიცოცხლისთვის საშიში იყოს.

გვერდითი ეფექტების სიმძიმეც განსხვავდება

EV + Pembro-ს კომბინაციით მკურნალობისას ყველაზე გავრცელებულ  მძიმე (Grade 3–4) გვერდით ეფექტებს შორის არის

• კანის ძლიერი გამონაყარი (15%),
• მძიმე პერიფერიული ნეიროპათია (8%) და
• ძლიერი დაღლილობა (6%)

მკურნალობასთან დაკავშირებული სიკვდილი აღირიცხა ყველა პაციენტის 3.9%-ში, მათგან 0.9% უშუალოდ კომბინირებულ მკურნალობას მიეწერა (მაგალითად, მრავლობითი ორგანული უკმარისობის, იმუნური წარმოშობის ფილტვის რეაქციის, დიარეის ან სისუსტის გამო).

დაახლოებით ყოველ მესამე პაციენტში (35%) გვერდითი ეფექტის გამო EV-ით მკურნალობა სრულად შეწყდა, 27%-ში შეწყდა Pembro; უფრო მეტ პაციენტს დასჭირდა მკურნალობის დროებით შეჩერება ან დოზის შემცირება.

ეს მონაცემები აჩვენებს, რომ კომბინირებული მკურნალობისას გვერდითი ეფექტები ხშირია, თუმცა მათი სათანადო მართვით პაციენტების უმეტესობას მკურნალობის გაგრძელება შეუძლია.

ქვემოთ ამ კომბინირებული მკურნალობის მთავარი გვერდითი ეფექტები ცალ-ცალკეა განხილული; განმარტებულია მათი სიხშირე, წარმოქმნის მექანიზმები და სათანადო მართვის სტრატეგიები. ასევე მოცემულია პრაქტიკული რჩევები პაციენტებისა და ჯანდაცვის სპეციალისტებისთვის.

კანის რეაქციები (გამონაყარი და კანის ტოქსიკურობა)

სიხშირე და კლინიკური ნიშნები: კანის რეაქციები აღინიშნა EV + Pembro-ს კომბინაციით ნამკურნალები პაციენტების დაახლოებით 70%-ში. ეს რეაქციები უმეტესად მაკულოპაპულური (ბრტყელი და ამობურცული წითელი გამონაყარი), მაკულური (ბრტყელი წითელი ლაქები) ან პაპულური (წვრილი კვანძოვანი) გამონაყარის სახით ვლინდება.

კანის მძიმე ტოქსიკურობა (Grade 3–4) პაციენტების 17%-ში განვითარდა. იშვიათად სიცოცხლისთვის საშიში კანის რეაქციებიც დაფიქსირდა: მაგალითად, ერთ პაციენტში ბულოზური დერმატიტი (მძიმე გამონაყარი სითხით სავსე ბუშტუკებით) სიკვდილის მიზეზი გახდა (~0.2%). კანის მძიმე რეაქციები, ჩვეულებრივ, მკურნალობის დაახლოებით ~1,5-2. თვეში ვლინდება (მედიანა 1.7 თვე); თუმცა გამონაყარი პირველივე ციკლის შემდეგაც აღწერილია. მკურნალობისას განვითარებული კანის რეაქციები პაციენტების უმეტესობაში დროთა განმავლობაში უმჯობესდება: დაახლოებით 59%-ში გამონაყარი სრულად გაქრა, დანარჩენებში კი უმეტესად მსუბუქი ან საშუალო სიმძიმის გამონაყარი შენარჩუნდა. ხანგრძლივი დაკვირვებისას (EV-103 კვლევაში ~4-წლიანი დაკვირვება) კანის რეაქციების მქონე პაციენტების 90%-ში გამონაყარი ან გაქრა, ან მნიშვნელოვნად გაუმჯობესდა.

მექანიზმი: EV-მ და Pembro-მ ცალ-ცალკეც შეიძლება გამონაყარი გამოიწვიოს, ამიტომ ერთად გამოყენებისას კანის ტოქსიკურობა უფრო ხშირია. თუმცა მათი მექანიზმები განსხვავდება: ენფორტუმაბ ვედოტინის სამიზნე ცილა Nectin-4 კანშიც გამოიხატება (მაგალითად, კერატინოციტებში). ამიტომ EV შეიძლება სიმსივნური უჯრედების გარდა კანის უჯრედებსაც დაუკავშირდეს და ტოქსიკური MMAE გაათავისუფლოს; ეს  პირდაპირი ციტოტოქსიკური მოქმედება კანზე გამონაყარსა და დაზიანებას იწვევს. EV-ით გამოწვეული გამონაყარი ხშირად ჩნდება კანის ერთმანეთზე ხახუნის უბნებში, ნაოჭებში, კიდურების დისტალურ ნაწილებსა და ტანზე; ამ ადგილებში კანი შეიძლება თხელი და მგრძნობიარე იყოს. ამის საპირისპიროდ, პემბროლიზუმაბის მსგავსი იმუნოთერაპიული პრეპარატები იმუნური სისტემის უკონტროლო გააქტიურებით იწვევს კანის რეაქციას; ანუ იმუნური უჯრედების მიერ კანზე შეტევის შედეგად იმუნური მექანიზმით განპირობებული გამონაყარი ვითარდება. Pembro-სთან დაკავშირებული გამონაყარი ხშირად მაკულოპაპულურია, კანის მთლიანობას მნიშვნელოვნად არ არღვევს და შეიძლება ქავილი ახლდეს. ამგვარად, EV-ის გამონაყარს ძირითადად პირდაპირი ტოქსიკური მოქმედება იწვევს (შეიძლება სწრაფად დაიწყოს), ხოლო Pembro-ს გამონაყარი აუტოიმუნური მექანიზმით ვითარდება (უფრო გვიანი დასაწყისის ტენდენციით).

ამ განსხვავებას პრაქტიკული მნიშვნელობა შეიძლება ჰქონდეს: მაგალითად, თუ მკურნალობის შეჩერების მიუხედავად გამონაყარი არ ქრება ან უარესდება, ეს  იმუნური წარმოშობის რეაქციაზე მიუთითებს (სავარაუდოდ, Pembro-ს მოქმედებით). ხოლო წამლის შეწყვეტის შემდეგ სწრაფად გაუმჯობესებული გამონაყარი უფრო მეტად EV-ის პირდაპირ მოქმედებას შეიძლება მიეწეროს.

მართვა და მკურნალობა: კანის რეაქციების მართვის პირველი ნაბიჯი მათი სიმძიმისა და ტიპის განსაზღვრა უნდა იყოს. მსუბუქი ან საშუალო სიმძიმის, შეზღუდული გამონაყარი, ჩვეულებრივ, ადგილობრივ მკურნალობას კარგად ექვემდებარება. მსუბუქი და საშუალო სიმძიმის გამონაყარისას რეგულარულად დამატენიანებელი (დამარბილებელი) კრემის წასმა, საჭიროების შემთხვევაში ურეცეპტო ანტიჰისტამინები და ადგილობრივი კორტიკოსტეროიდული კრემები, ჩვეულებრივ, საკმარისია. EV-ით გამოწვეული კანის სიმშრალისა და გამონაყარის პრევენციისთვის მკურნალობის დაწყებიდანვე განსაკუთრებით რისკის ზონებში (ნაოჭებში, იღლიებში, საზარდულსა და სხვა ხახუნის უბნებში) დამცავი ბარიერული და დამატენიანებელი კრემების (მაგალითად, Bepanthol Sensiderm-ის) გამოყენება შეიძლება სასარგებლო იყოს. ეს პროფილაქტიკური მიდგომა პირველი ციკლებიდანვე EV-ით გამოწვეული კანის დაზიანების შემცირებას უწყობს ხელს. მსუბუქი გამონაყარისას მკურნალობა, ჩვეულებრივ, გრძელდება, თუმცა პაციენტს ყურადღებით აკვირდებიან.

თუ გამონაყარი მძიმეა (Grade ≥3) ან სწრაფად უარესდება, უფრო ინტენსიური მიდგომაა საჭირო. კანის მძიმე რეაქციებისას ორივე პრეპარატის გამოყენება დროებით უნდა შეჩერდეს. ამ პერიოდში სისტემური კორტიკოსტეროიდული მკურნალობით (მაგალითად, პერორალური ან ინტრავენური სტეროიდებით) თრგუნავენ იმუნურ პასუხს და კანის ანთებას აკონტროლებენ. სტეროიდები გრძელდება, სანამ გამონაყარი სულ მცირე მსუბუქ დონემდე (Grade 1) არ შემცირდება. გამონაყარის ჩაცხრობის შემდეგ პრეპარატის ხელახლა დაწყების გადაწყვეტილება მის მიზეზსა და სიმძიმეზეა დამოკიდებული: რადგან EV ორგანიზმიდან უფრო სწრაფად გამოიყოფა, გამონაყარის გაუმჯობესების შემდეგ, ჩვეულებრივ, EV შეიძლება იმავე ან ერთი საფეხურით შემცირებული დოზით განახლდეს და პაციენტი ყურადღებით გაკონტროლდეს. პემბროლიზუმაბის დოზის შემცირება შესაძლებელი არ არის, ამიტომ იმუნური გამონაყარის მდგომარეობის მიხედვით შეიძლება Pembro-ს შეჩერება დაგეგმილ 3-კვირიან შუალედზე მეტხანს გახდეს საჭირო; გამონაყარის კონტროლის შემდეგ განიხილება სრული დოზით განახლება. თუ გაურკვეველია, რომელმა პრეპარატმა გამოიწვია გამონაყარი, რეკომენდებულია ჯერ EV-ის განახლება, შემდეგ კი გარკვეული დროის გასვლისა და ყურადღებიანი დაკვირვების ფონზე Pembro-ს დამატება. ასე შეიძლება შესაძლო გამომწვევი პრეპარატის გამოვლენა.

განსაკუთრებით უეცრად დაწყებული ან კანის ფართო აქერცვლით მიმდინარე გამონაყარი საგანგაშოა. ასეთი მძიმე რეაქციის განვითარებისას ორივე პრეპარატი დაუყოვნებლივ უნდა შეწყდეს და დაიწყოს მაღალი დოზის სისტემური კორტიკოსტეროიდული მკურნალობა. სტივენს–ჯონსონის სინდრომის (SJS) / ტოქსიკური ეპიდერმული ნეკროლიზის (TEN) ეჭვისას სასწრაფოდ საჭიროა დერმატოლოგის კონსულტაცია, ხოლო დიაგნოზის დადასტურების შემთხვევაში ორივე მკურნალობა სამუდამოდ უნდა შეწყდეს. SJS/TEN იშვიათი, თუმცა სიცოცხლისთვის საშიში დერმატოლოგიური გადაუდებელი მდგომარეობებია; ამიტომ პაციენტებს მათ შესახებ ინფორმაცია უნდა ჰქონდეთ. პაციენტებს უნდა განემარტოთ, რომ თუ მაღალი სიცხის ფონზე ვითარდება ფართოდ გავრცელებული გამონაყარი, კანის აქერცვლა, პირის, თვალის ან სასქესო ორგანოების წყლულები, კანის ტკივილი/წვა ან SJS/TEN-ის სხვა ნიშნები, სამედიცინო დაწესებულებას დაუყოვნებლივ უნდა მიმართონ. ასეთი იშვიათი მდგომარეობის ადრეულად ამოცნობა ინტენსიური დამხმარე მკურნალობით უკეთ მართვას შესაძლებელს ხდის.

ამრიგად, კანის მსუბუქი გვერდითი რეაქციები ადგილობრივი მკურნალობით კონტროლდება, მძიმე რეაქციებს კი შეიძლება მკურნალობის შეჩერება და იმუნოსუპრესიული თერაპია დასჭირდეს. კანის რეგულარული დათვალიერება და დაზიანების აღმოჩენისას ბიოფსიით გამონაყარის ტიპის დადასტურება (განსაკუთრებით ატიპური ან მკურნალობის მიმართ მდგრადი მიმდინარეობისას) შეიძლება სასარგებლო იყოს. კანის ტოქსიკურობის უსაფრთხო მართვისთვის ასევე მნიშვნელოვანია დიაგნოზის დაზუსტებამდე არ განახლდეს არცერთი პრეპარატი, რომელმაც მდგომარეობა შეიძლება გააუარესოს, და გამოყენებულ იქნეს მულტიდისციპლინური მიდგომა (მაგალითად, დერმატოლოგის მოსაზრება).

რჩევები პაციენტებისა და ექიმებისთვის: მკურნალობის დაწყებიდანვე პაციენტებმა კანის შესაძლო ცვლილებებს ყურადღება უნდა მიაქციონ. დამატენიანებლის ყოველდღიური გამოყენება და მზისგან დაცვა კანის გამძლეობას შეიძლება აუმჯობესებდეს. მნიშვნელოვანია ექიმს გამონაყარის უმცირესი ნიშანიც შეატყობინონ, რადგან ადრეული ჩარევით მისი კონტროლი და პროგრესირების თავიდან აცილება შესაძლებელია. განსაკუთრებით სიცხითა და სისუსტით მიმდინარე ან ლორწოვანი გარსების მომცველი გამონაყარი სასწრაფოდ უნდა ეცნობოს ექიმს. ჯანდაცვის სპეციალისტებმა ყოველი ვიზიტისას უნდა დაათვალიერონ კანი, კანის ნაოჭები და ლორწოვანი გარსები , რათა ადრეული დაზიანებები აღმოაჩინონ. რადგან SJS/TEN-ის რისკი ორივე პრეპარატს ახლავს, პაციენტის ინფორმირება და პაციენტის საგანმანათლებლო ბარათებით/ბროშურებით წერილობითი გაფრთხილებების მიწოდება მიზანშეწონილია. უნდა განემარტოს, რომ მსუბუქი გამონაყარისას მარტივი ზომები (დამატენიანებელი, ქავილის შემამსუბუქებელი) ხშირად საკმარისია, ხოლო მძიმე გამონაყარს ჰოსპიტალიზაცია და სპეციალისტის კონსულტაცია სჭირდება.

პერიფერიული ნეიროპათია (ნერვის დაზიანება)

სიხშირე და კლინიკური ნიშნები: პერიფერიული ნეიროპათია EV + Pembro-ს კომბინაციის მეორე ყველაზე ხშირი გვერდითი ეფექტია; ნებისმიერი ხარისხის ნეიროპათია პაციენტების ~67%-ში აღირიცხა. უმეტესად ის სენსორულია: პაციენტები აღწერენ ხელებისა და ფეხების დაბუჟებას, ჩხვლეტას, წვას ან მგრძნობელობის დაკარგვას. მძიმე ნეიროპათიის (Grade 3) სიხშირე ~7%-ია. პერიფერიული ნეიროპათია EV-ის დოზის შემცირების ან მკურნალობის შეწყვეტის ერთ-ერთი მთავარი მიზეზია ; დაგროვილი ნერვული დაზიანების გამო გარკვეული ხნის შემდეგ პაციენტები EV-ს ვეღარ იტანენ. EV-ის შეჩერების ყველაზე ხშირი მიზეზი სწორედ ნეიროპათიაა. ეს გვერდითი ეფექტი, ჩვეულებრივ, კუმულაციურია და მკურნალობის გაგრძელებასთან ერთად ვითარდება. მნიშვნელოვანი (Grade ≥2) ნეიროპათიის ნიშნების დაწყების მედიანური დრო დაახლოებით მე-6 თვეა (დიაპაზონი ფართოა: 0.3-დან 25 თვემდე). ანუ პაციენტების უმეტესობაში ნერვის დაზიანება რამდენიმე ციკლის შემდეგ ხდება შესამჩნევი და მკურნალობის გახანგრძლივებასთან ერთად რისკი იზრდება. სამწუხაროდ, პერიფერიული ნეიროპათიის განვითარებისას სრულ აღდგენას შეიძლება დიდი დრო დასჭირდეს. კლინიკურ კვლევებში ნეიროპათიის მქონე პაციენტების მხოლოდ 13% გამოჯანმრთელდა სრულად მკურნალობის დასრულებამდე, ხოლო 87%-ს ბოლო დაკვირვებისას გარკვეული ნიშნები კვლავ ჰქონდა. მიმდინარე ნეიროპათიის მქონეთა თითქმის ნახევარში (45%) ჩივილები საშუალო ან უფრო მძიმე ხარისხის იყო (Grade ≥2). თუმცა ხანგრძლივი დაკვირვებისას ნერვის დაზიანების ნიშნები ხშირად ნაწილობრივ უმჯობესდება. მაგალითად, EV-103 კვლევების 4-წლიანი დაკვირვებით, მკურნალობასთან დაკავშირებული ნეიროპათიის მქონე პაციენტების ~70%-ში დროთა განმავლობაში სიმპტომები გაუმჯობესდა ან სრულად გაქრა. მსუბუქი ნეიროპათიის გაუმჯობესების მედიანური დრო ~5 თვეა.

მექანიზმი: EV-ში შემავალი ტოქსინი MMAE მიკროტუბულების სტრუქტურას არღვევს და ნერვულ უჯრედებზე ტოქსიკურად მოქმედებს . ეს მექანიზმი, რომელიც ვინკას ალკალოიდებისა და ტაქსანების მსგავს ქიმიოთერაპიულ პრეპარატებსაც ახასიათებს, განსაკუთრებით გრძელ ნერვულ ბოჭკოებს (ხელებისა და ფეხების ნერვებს) აზიანებს. ამიტომ EV-ით გამოწვეული პერიფერიული ნეიროპათია მოსალოდნელ გვერდით ეფექტად ითვლება. პემბროლიზუმაბმა ნეიროპათია შეიძლება ბევრად უფრო  იშვიათად და არაპირდაპირ გამოიწვიოს; Pembro-ს გამოყენებისას იშვიათად აღწერილია აუტოიმუნური ნეიროპათიის სინდრომები, როდესაც იმუნური სისტემა ნერვებს უტევს (მაგალითად, გიიენ-ბარეს სინდრომი, პერიფერიული დემიელინიზაციური პოლინეიროპათია ან მოტორული ნეიროპათია). ამგვარად, კომბინირებული მკურნალობისას გამოვლენილი პერიფერიული ნეიროპათიის უმეტესობა EV-ის კუმულაციურ ტოქსიკურ მოქმედებას უკავშირდება და, ჩვეულებრივ, სენსორული ტიპისაა. თუ პაციენტს გამოუვლინდა სისუსტე, რეფლექსების დაკარგვა, მხედველობის დარღვევა, გაორება (პტოზი), ყლაპვის გაძნელება, მეტყველების დარღვევა, წონასწორობის ძლიერი დაკარგვა ან სხვა უჩვეულო ნევროლოგიური ნიშნები , ეს ჩვეულებრივი პერიფერიული ნეიროპათიის ნაცვლად მძიმე ნევროლოგიურ სინდრომზე მიანიშნებს. ასეთ შემთხვევაში შეიძლება განვითარებული იყოს იმუნური მექანიზმით გამოწვეული ნევროლოგიური გვერდითი ეფექტი (მაგალითად, გიიენ-ბარეს სინდრომი, მიასთენია გრავისი, ტვინის ანთება), ამიტომ საჭიროა სასწრაფო სრულყოფილი ნევროლოგიური შეფასება და შესაბამის სპეციალისტებთან მიმართვა. თუმცა ასეთი შემთხვევები უკიდურესად იშვიათია; ტიპური სურათი EV-ის დოზასთან დაგროვებით დაკავშირებული პერიფერიული ნეიროპათიაა.

მართვა და მკურნალობა: პერიფერიული ნეიროპათიის მართვის ყველაზე მნიშვნელოვანი სტრატეგია ადრეული დიაგნოსტიკა და ჩარევაა. ნერვის დაზიანება ხშირად შეუქცევადია ან მის გაუმჯობესებას დიდი დრო სჭირდება, ამიტომ პირველი ნიშნების გამოჩენისთანავე საჭიროა ზომების მიღება. ყოველი ციკლის წინ სამედიცინო გუნდმა პაციენტს ნეიროპათიის სიმპტომები (დაბუჟება, ჩხვლეტა, ტკივილი, სისუსტე და სხვ.) უნდა გამოჰკითხოს და მარტივი ნევროლოგიური გასინჯვით (მაგალითად, რეფლექსების შემოწმება, თით-ცხვირის სინჯი, სიარულის შეფასება) მდგომარეობას დააკვირდეს. პაციენტების ინფორმირებაც ძალიან მნიშვნელოვანია: მკურნალობის დაკარგვის შიშით ბევრი პაციენტი თავდაპირველად ხელებისა და ფეხების დაბუჟებას მალავს. თუმცა პროგრესირებისას ამან ყოველდღიური საქმიანობა შეიძლება შეზღუდოს და საბოლოოდ მკურნალობის სრულად შეწყვეტა გახდეს საჭირო. ამიტომ პაციენტებს უნდა განემარტოთ, რომ ნეიროპათიის ნიშნების ექიმისთვის დროულად შეტყობინება მკურნალობის უწყვეტობისთვის მნიშვნელოვანია . ექიმებმა უნდა ახსნან, რომ დოზის კორექციით ნეიროპათიის კონტროლი შესაძლებელია და პაციენტს უსაფრთხო მკურნალობის უფრო ხანგრძლივად მიღება შეუძლია.

ქიმიოთერაპიით გამოწვეული პერიფერიული ნეიროპათიის თავიდან ასაცილებლად ან შესამსუბუქებლად შეიძლება გამაგრილებელი ხელთათმანებისა და წინდების გამოყენება. ეს მეთოდი ხელებსა და ფეხებში სისხლძარღვების შევიწროებით პერიფერიულ ნერვებამდე ქიმიოთერაპიული პრეპარატის მიწოდებას შეიძლება ამცირებდეს. გამაგრილებელი ხელთათმანები შეიძლება ქიმიოთერაპიის დროს და მის შემდეგ გარკვეული ხნით გამოიყენონ.

ნეიროპათიის ნიშნების განვითარებისას პირველი ნაბიჯია EV-ის დოზის დროებით შეჩერება ან შემცირება. მსუბუქი (Grade 1) პერიფერიული ნეიროპათიისას მკურნალობა, ჩვეულებრივ, გრძელდება ყურადღებიანი დაკვირვებით. თუ სიმპტომები Grade 2 დონეს მიაღწევს, გაიდლაინები EV-ის დოზის შეწყვეტას ან დროებით შეჩერებას და სიმპტომების შემცირების დალოდებას ურჩევს. გაუმჯობესების შემდეგ EV შეიძლება უფრო დაბალი დოზით განახლდეს. პემბროლიზუმაბს დოზის შემცირების სპეციალური პროტოკოლი არ აქვს; თუ ნეიროპათია Pembro-სთან დაკავშირებული იმუნური გვერდითი ეფექტია (მაგალითად, გიიენ-ბარე), Pembro დაუყოვნებლივ და სამუდამოდ უნდა შეწყდეს და დაინიშნოს იმუნოსუპრესიული მკურნალობა (მაღალი დოზის სტეროიდი, IVIG და სხვ.). ტიპური პერიფერიული ნეიროპათიისას Pembro-ს შეჩერება, ჩვეულებრივ, საჭირო არ არის; ძირითადი ჩარევა EV-ს ეხება.

პაციენტის ნეიროპათიის სიმპტომური მკურნალობაც არ უნდა დარჩეს უყურადღებოდ. ნერვის დაზიანებით გამოწვეული ნეიროპათიული ტკივილისას შეიძლება დაინიშნოს დულოქსეტინი, პრეგაბალინი ან გაბაპენტინი და მსგავსი პრეპარატები. მათი მოქმედება შეიძლება რამდენიმე კვირის შემდეგ გახდეს შესამჩნევი, ამიტომ პაციენტებს უნდა განემარტოთ, რომ დაუყოვნებელი შვება შესაძლოა არ დადგეს და რეგულარული მიღება მნიშვნელოვანია. ასევე ფიზიოთერაპია და რეაბილიტაცია განსაკუთრებით სასარგებლოა წონასწორობის დარღვევის ან კუნთების სისუსტისას. მაგალითად, კოჭის დამჭერი მოწყობილობა ან ხელჯოხი დაცემის რისკს ამცირებს; ხელის წვრილი მოტორიკისთვის შეიძლება ერგოთერაპია იყოს რეკომენდებული.

ნეიროპათიის მართვის ძირითადი პრინციპია პროგრესირების თავიდან ასაცილებლად მკურნალობის დოზების ადრეულად კორექტირება და პაციენტის ინფორმირება დამცავი ზომების შესახებ. სიმპტომების შემცირების შემდეგ ცდილობენ EV-ით მკურნალობა ისეთი დოზით გააგრძელონ, რომელიც მინიმალური ტოქსიკურობით მაქსიმალურ სარგებელს იძლევა. თუ ნეიროპათია კვლავ გაუარესდა, დოზა ისევ მცირდება ან საჭიროებისას პრეპარატი წყდება.

რჩევები პაციენტებისა და ექიმებისთვის: მკურნალობისას პაციენტებმა ხელებსა და ფეხებში ნებისმიერი დაბუჟება, ჩხვლეტა, მგრძნობელობის ან ძალის დაკარგვა დაუყოვნებლივ უნდა შეატყობინონ ექიმს. უმნიშვნელო ნიშნებიც არ უნდა უგულებელყონ. ადრეულად ხანმოკლე შეჩერებამ ან დოზის შემცირებამ შეიძლება მომავალი მუდმივი ნერვული დაზიანება თავიდან აიცილოს. ყოველდღიურ ცხოვრებაში შეიძლება მოერიდონ მჭიდრო ფეხსაცმელს, რომელიც წვასა და დაბუჟებას აძლიერებს, ასევე უკიდურეს სიცხესა და სიცივეს. სახლში დაცემის თავიდან ასაცილებლად რეკომენდებულია სიფრთხილე, სიბნელეში არ სიარული და დაბრკოლებების, მაგალითად, ხალიჩებისა და კაბელების, მოცილება. ჯანდაცვის სპეციალისტებმა ყოველი ვიზიტისას უნდა გამოჰკითხონ ნევროლოგიური სიმპტომები და ობიექტური ნევროლოგიური გასინჯვა ჩაატარონ. მგრძნობელობის ცვლილებებთან ერთად თუ მოტორული ნიშნები (სისუსტე, რეფლექსების დაკარგვა) განვითარდა, ნევროლოგის კონსულტაცია დაყოვნების გარეშეა საჭირო. ნევროლოგიური შეფასებისთვის შეიძლება დაინიშნოს EMG, MRI, ლუმბალური პუნქცია და სხვა გამოკვლევები; თუმცა ამ კვლევების პარალელურად EV და/ან Pembro უნდა შეჩერდეს და მდგომარეობის დაზუსტებამდე იმუნური წარმოშობის მძიმე სურათის შესაძლებლობა გათვალისწინებული იყოს. ამრიგად, პაციენტის მკურნალობის მოტივაციის შენარჩუნება და ჩივილების დროულად შეტყობინების წახალისება და გუნდის მიერ პაციენტის დამაჯერებლად წარმართვა პერიფერიული ნეიროპათიის წარმატებული მართვის გასაღებია.

ჰიპერგლიკემია და დიაბეტის განვითარება

სიხშირე და კლინიკური ნიშნები: ენფორტუმაბ ვედოტინისა და პემბროლიზუმაბის კომბინაციამ შეიძლება სისხლში შაქრის მატება (ჰიპერგლიკემია) და იშვიათად ახალი დიაბეტის განვითარება გამოიწვიოს. ჰიპერგლიკემია EV-ის ან Pembro-ს მონოთერაპიისასაც აღწერილია, თუმცა მექანიზმები შეიძლება განსხვავდებოდეს (ქვემოთ განიხილება). კლინიკურ კვლევებში EV + Pembro-ს კომბინაციისას ნებისმიერი ხარისხის ჰიპერგლიკემია 13%-ში გამოვლინდა. მძიმე ჰიპერგლიკემიის (Grade 3–4, ჩვეულებრივ, 250 mg/dL-ზე მეტი ან კეტოაციდოზი) სიხშირე ~8.9% იყო. ეს EV-ის ცალკე გამოყენების სიხშირესთან ახლოსაა (EV მონოთერაპია ~14%) და Pembro-ს ცალკე გამოყენებისას მაჩვენებელს მნიშვნელოვნად აღემატება (Pembro მონოთერაპიისას მძიმე ჰიპერგლიკემია 0.2%). ჰიპერგლიკემია, ჩვეულებრივ, მკურნალობის ძალიან ადრეულ ეტაპზე ვითარდება: EV-ის ცალკე და კომბინირებული გამოყენებისას დაწყების მედიანური დრო დაახლოებით 2 კვირაა (0.5 თვე) . ანუ სისხლში შაქარი პირველ ან მეორე ციკლშივე შეიძლება მოიმატოს. კარგი ამბავია, რომ EV-თან დაკავშირებული ჰიპერგლიკემიის შემთხვევათა უმეტესობა სათანადო მკურნალობით უმჯობესდება. EV-103 კვლევაში ჰიპერგლიკემიის მქონე ყველა პაციენტის შაქრის მაჩვენებელი დაკვირვების ბოლოს საწყის დონეს დაუბრუნდა ან კონტროლს დაექვემდებარა. გაუმჯობესების მედიანური დრო დაახლოებით 1.6 თვე (დაახლოებით 6 კვირა) იყო. ამის საპირისპიროდ, თუ ვითარდება იმუნური საკონტროლო წერტილის ინჰიბიტორებთან დაკავშირებული დიაბეტი (ახალი ტიპი 1 დიაბეტი), ის, ჩვეულებრივ, მუდმივია. ცნობილია, რომ პემბროლიზუმაბი და მსგავსი პრეპარატები იშვიათად (პაციენტების 1-2%-ში) აუტოიმუნური მექანიზმით ანადგურებს პანკრეასის ინსულინის წარმომქმნელ ბეტა უჯრედებს და ტიპი 1 დიაბეტს იწვევს. დაზიანებული უჯრედები არ აღდგება, ამიტომ დიაბეტი, ჩვეულებრივ, მუდმივია და ინსულინით მკურნალობას მოითხოვს. EV-ით გამოწვეული ჰიპერგლიკემიის მექანიზმი განსხვავებულია (არა აუტოიმუნური, არამედ სავარაუდოდ უჯრედშიდა მეტაბოლურ გზებზე ზემოქმედება ან სტეროიდული დამხმარე მკურნალობით გამოწვეული დროებითი მატება), ამიტომ EV-თან დაკავშირებული შაქრის მატება უფრო დროებითი ხასიათისკენაა მიდრეკილი.

მექანიზმი: პემბროლიზუმაბის მსგავსი იმუნოთერაპიისას ჰიპერგლიკემია, ჩვეულებრივ, აუტოიმუნური დიაბეტის განვითარებას უკავშირდება. იმუნური სისტემის მიერ პანკრეასის ბეტა უჯრედებზე შეტევის შედეგად ორგანიზმი ინსულინს ვეღარ გამოიმუშავებს და ტიპი 1 დიაბეტი ვითარდება. სპონტანური ტიპი 1 დიაბეტის მსგავსად, ამ პროცესს GAD65-ის მსგავსი აუტოანტისხეულების დადებითობა და C-პეპტიდის შემცირება ახასიათებს. ასეთი იმუნური დიაბეტი შეუქცევადია და პაციენტი შეიძლება მთელი სიცოცხლით ინსულინზე დამოკიდებული დარჩეს. EV-ით გამოწვეული ჰიპერგლიკემიის მექანიზმი ბოლომდე გარკვეული ჯერ არ არის. ვარაუდობენ, რომ პროცესი აუტოიმუნური არ არის; შესაძლოა როლს თამაშობდეს სტრესული ჰიპერგლიკემია, EV-ში შემავალი MMAE-ის გავლენა ღვიძლზე ან სხვა ორგანოებზე, ან დამხმარე მკურნალობა (მაგალითად, დექსამეტაზონის პრემედიკაცია). კლინიკური დაკვირვებით, EV-ით ჰიპერგლიკემია უმეტესად რისკფაქტორების მქონე პაციენტებში ვითარდება. მათ შორისაა სიმსუქნე (სმი ≥ 30), არსებული გლუკოზის აუტანლობა ან დიაბეტის ისტორია . მაგალითად, EV-103 კვლევაში ჰიპერგლიკემიის მქონეთა უმეტესობა ჭარბწონიანი/სიმსუქნის მქონე იყო ან მანამდეც ჰქონდა დიაბეტი ან შაქრის ზღვრული მატება. ეს შეიძლება განიმარტოს, როგორც EV-ის მიერ უკვე წინასწარგანწყობილ ადამიანებში შაქრის მატების პროვოცირება. ამგვარად, მექანიზმი ბოლომდე დადგენილი არ არის, თუმცა EV-ის ჰიპერგლიკემია ძირითადად წინასწარგანწყობის ფაქტორებთან დაკავშირებულ დროებით მეტაბოლურ დისბალანსს ჰგავს.

მართვა და მკურნალობა: კომბინირებული მკურნალობისას სისხლში შაქრის მონიტორინგი ჰიპერგლიკემიის მართვის საფუძველია. მკურნალობამდე ყველა პაციენტს უზმოზე სისხლში შაქარი უნდა გაეზომოს ; დიაბეტის ისტორიისას მეტაბოლური კონტროლი HbA1c-ის მსგავსი პარამეტრებით უნდა შეფასდეს. მკურნალობის დაწყების შემდეგ EV-ის ყოველი დოზის წინ შაქრის შემოწმება, თუნდაც პაციენტი უზმოზე არ იყოს რეკომენდებულია. EV-ის დღეს მიღებულმა სტეროიდულმა პრემედიკაციამ ან თავად EV-მ შაქარი შეიძლება უზმოზე თუ ჭამის შემდეგ გაზარდოს. თუ გაზომვისას სისხლში შაქარი 250 mg/dL-ზე მეტია , EV-ის დოზა არ უნდა გაკეთდეს და საჭირო ჩარევა უნდა ჩატარდეს. ეს კრიტიკული ზღვარი მძიმე ჰიპერგლიკემიისა და განსაკუთრებით დიაბეტური კეტოაციდოზის (DKA) რისკის თავიდან ასაცილებლად გამოიყენება.

ჰიპერგლიკემიის აღმოჩენისას პირველ რიგში მისი სავარაუდო მიზეზი უნდა შეფასდეს. უბრალო ინფექციამ (მაგალითად, საშარდე გზების) ან სხვა წამალმა (მაგალითად, მაღალი დოზის კორტიკოსტეროიდმა) ასევე შეიძლება შაქარი გაზარდოს. ამიტომ ექიმმა მხოლოდ ამ პრეპარატების დადანაშაულებამდე სხვა შესაძლო მიზეზებიც უნდა შეამოწმოს. თუ შაქრის მატებასთან ერთად პაციენტს კეტოაციდოზის ნიშნები აქვს (მაგალითად, შარდში კეტონები, სისხლის გაზებში აციდოზი, ცნობიერების დაბინდვა), ან შაქარი ძალიან მაღალი რჩება, სასწრაფოდ საჭიროა ენდოკრინოლოგის კონსულტაცია . ასეთ დროს, ჩვეულებრივ, ორივე პრეპარატი ჩერდება და პირველ რიგში მეტაბოლური მდგომარეობა სწორდება. ინიშნება DKA-ის სტანდარტული პროტოკოლი: ინსულინის ინფუზია, სითხეები, ელექტროლიტების შევსება. პანკრეასის აუტოანტისხეულებით შეიძლება იმუნური დიაბეტის შეფასება; თუ GAD65, IA-2 ან კუნძულოვანი უჯრედების ანტისხეულები დადებითია და C-პეპტიდი დაბალია, ეს იმუნური წარმოშობის ტიპი 1 დიაბეტს უჭერს მხარს და EV-ით გამოწვეული დროებითი ჰიპერგლიკემიისგან განსხვავდება. ასეთ შემთხვევაში პემბროლიზუმაბით მკურნალობის გაგრძელება, ჩვეულებრივ, რეკომენდებული არ არის, რადგან იმუნური სისტემის შეტევა ბეტა უჯრედებზე უკვე მოხდა. პაციენტმა უნდა მიიღოს დიაბეტის შესახებ ინფორმაცია, დაიწყოს ინსულინი, Pembro შეწყდეს და დაიგეგმოს სხვა ონკოლოგიური მკურნალობა.

თუ იმუნური დიაბეტის ნიშნები არ არის და პაციენტის მეტაბოლური მდგომარეობა სტაბილურია, ჰიპერგლიკემია სავარაუდოდ EV-ის ან თანმხლები ფაქტორების მოქმედებითაა გამოწვეული. შაქრის კონტროლის შემდეგ EV-ით მკურნალობა შეიძლება განახლდეს. შესაბამისი პროტოკოლებით, როდესაც შაქარი ≤250 mg/dL-მდე ჩამოვა და პაციენტის კლინიკური მდგომარეობაც სტაბილურია, EV შეიძლება იმავე დოზით განახლდეს. საჭიროებისას შემდგომ ციკლებში დოზა ერთი საფეხურით მცირდება, თუმცა ჰიპერგლიკემია ხშირად დოზის შეცვლის გარეშეც იმართება შესაბამისი მკურნალობით (დიეტით, პერორალური ანტიდიაბეტური საშუალებებით ან ინსულინით). თუ ჰიპერგლიკემია EV-ს მიეწერება და მდგომარეობა ნორმალიზდება, შეჩერების შემდეგ Pembro-ც შეიძლება განახლდეს. თუმცა, თუ ჰიპერგლიკემია განმეორებად პრობლემად იქცა ან მისი მართვა გართულდა, შეიძლება განიხილონ EV-ის დოზებს შორის შუალედის გაზრდა, დოზის შემცირება ან მძიმე შემთხვევებში EV-ის სრულად შეწყვეტა.

რჩევები პაციენტებისა და ექიმებისთვის: ამ კომბინირებული მკურნალობისას პაციენტებმა დიაბეტის სიმპტომებს ყურადღება უნდა მიაქციონ. ძლიერი წყურვილის, ხშირი შარდვის, აუხსნელი დაღლილობის, პირის სიმშრალის ან მხედველობის დაბინდვის შემთხვევაში ექიმს დაუყოვნებლივ უნდა შეატყობინონ. განსაკუთრებით დიაბეტის ისტორიის ან ჭარბი წონის მქონე პაციენტები სახლში შაქრის კონტროლისთვის უნდა წახალისდნენ. უნდა განემარტოთ კვების კონტროლი, ჭარბი ნახშირწყლების თავიდან აცილება და მკურნალობის დღეებში, თუ სტეროიდს იღებენ, სახლში შაქრის გაზომვა. ჯანდაცვის თანამშრომლებმა მკურნალობის ყოველ დღეს შაქრის გაზომვა რუტინულ პრაქტიკად უნდა აქციონ და დიაბეტის რისკის მქონეთათვის ენდოკრინოლოგის მხარდაჭერა დაგეგმონ. მაგალითად, დიაბეტის მქონე პაციენტებში დასაწყისში შეიძლება ინსულინის დოზის ან პერორალური პრეპარატების კორექცია გახდეს საჭირო. ასევე პაციენტს უნდა განემარტოს კეტოაციდოზის ნიშნები (ღებინება, მუცლის ტკივილი, ამონასუნთქში აცეტონის სუნი, გახშირებული სუნთქვა) და მათი გამოვლენისას გადაუდებელ განყოფილებაში მიმართვის საჭიროება. იმუნური დიაბეტის ადრეულად გამოსავლენად გუნდმა შეიძლება პერიოდულად შეამოწმოს C-პეპტიდი და დიაბეტის აუტოანტისხეულები (განსაკუთრებით აუხსნელი, რეზისტენტული ჰიპერგლიკემიისას). ამრიგად, წინასწარ დაგეგმილი მონიტორინგითა და პაციენტის ინფორმირებით ჰიპერგლიკემია, ჩვეულებრივ, კონტროლდება და პაციენტებს მკურნალობის უსაფრთხოდ გაგრძელება შეუძლიათ.

პნევმონიტი (იმუნური წარმოშობის ფილტვის რეაქცია)

სიხშირე და კლინიკური ნიშნები: პნევმონიტი ფილტვის ქსოვილის ანთებას ნიშნავს და კიბოს მკურნალობისას ყველაზე ხშირად იმუნოთერაპიის მიმღებებში გვხვდება. EV-ისა და Pembro-ს მონოთერაპიისას პნევმონიტი დაბალი სიხშირით აღირიცხება (დაახლოებით ~3%). თუმცა EV + Pembro-ს ერთად გამოყენება რისკს ზრდის. კლინიკურ კვლევებში ნებისმიერი ხარისხის პნევმონიტი კომბინირებული მკურნალობის მიმღებთა 10%-ში განვითარდა. ამ შემთხვევების დაახლოებით 4% მძიმე (Grade 3 ან მეტი) იყო და ინტენსიურ მკურნალობას მოითხოვდა, ხოლო 0.4%-ში (564 პაციენტიდან 2-ში) პნევმონიტმა სიკვდილი გამოიწვია. კომბინირებული მკურნალობისას პნევმონიტი, ჩვეულებრივ, თვეების განმავლობაში შეიძლება განვითარდეს; დაწყების მედიანური დრო ~4 თვეა (ფართო დიაპაზონით: 0.3-დან 26 თვემდე). ზოგში ის პირველივე თვეებში, სხვებში კი ერთი წლის შემდეგაც ვლინდება. ნიშნები ფილტვის სხვა დაავადებებში შეიძლება ადვილად აირიოს: მშრალი ხველა, ქოშინი, სისუსტე, ზოგჯერ მსუბუქი სიცხე პნევმონიტზე მიანიშნებს. რენტგენზე ან ტომოგრაფიაზე შეიძლება ახალი ინფილტრატები (თეთრი ლაქები) გამოჩნდეს. ინფექციური პნევმონიისგან გარჩევა რთულია, ამიტომ ყოველი ქოშინი პნევმონიტს არ ნიშნავს და ყურადღებიანი შეფასება სჭირდება.

მექანიზმი: პემბროლიზუმაბთან პნევმონიტი კლასიკური იმუნოლოგიური გვერდითი ეფექტია. იმუნური უჯრედები ფილტვის ქსოვილს „უცხოდ“ აღიქვამს, უტევს და ალვეოლებს შორის ანთებას იწვევს. ამიტომ მას „იმუნურ მექანიზმთან დაკავშირებულ პნევმონიტსაც“ უწოდებენ. EV-ის კავშირი პნევმონიტთან შესაძლოა აიხსნას MMAE-ით ფილტვის ქსოვილის დაზიანებით ან EV-ის გავლენით სიმსივნური უჯრედებიდან გამოთავისუფლებული შიგთავსის მიერ ფილტვებში ანთების პროვოცირებით. EV-ის მონოთერაპიის კვლევებშიც აღწერილია ინტერსტიციული ფილტვის დაავადება/პნევმონიტი, ამიტომ მასაც ახლავს გარკვეული ფილტვის ტოქსიკურობის რისკი. კომბინაციისას ეს რისკები კუმულაციური ან სინერგიული შეიძლება იყოს; ანუ ერთად მოქმედებს იმუნური მექანიზმიც და EV-ის შესაძლო ტოქსიკურობაც. ლიტერატურაში აღნიშნულია, რომ ადრე ფილტვზე სხივური თერაპიის მიმღებებში იმუნური პნევმონიტის რისკი უფრო მაღალია. ამიტომ კომბინაციის მიმღებ და უფრო მოწყვლადი ფილტვების მქონე პაციენტებში (მაგალითად, ფქოდ-ის, მოწევის ან დასხივების ისტორიით) პნევმონიტს განსაკუთრებული ყურადღება უნდა მიექცეს.

მართვა და მკურნალობა: პნევმონიტის ეჭვისას ადრეულმა და ინტენსიურმა ჩარევამ შეიძლება სიცოცხლე გადაარჩინოს. თუ პაციენტს აუხსნელი სუნთქვის გაძნელება ან ახალი ხველა განუვითარდა, პნევმონიტი ერთ-ერთი პირველი სავარაუდო მიზეზი უნდა იყოს. ასეთ შემთხვევაში ორივე მკურნალობა დაუყოვნებლივ დროებით უნდა შეჩერდეს. მიზეზის მიუხედავად, პნევმონიტი შეიძლება პროგრესირებდეს და ჟანგბადის საჭიროებას სწრაფად ზრდიდეს. მკურნალობის შეჩერების შემდეგ პირველი ნაბიჯი უნდა იყოს კორტიკოსტეროიდული მკურნალობის დაწყება . მაღალი დოზის კორტიზონი (მაგალითად, პრედნიზონი 1-2 mg/kg/დღე) ფილტვზე იმუნური შეტევისა და ანთების შემცირებას უზრუნველყოფს. იმის დასადგენად, ნამდვილად პრეპარატებმა გამოიწვია თუ არა პნევმონიტი, ინფექცია უნდა გამოირიცხოს. შეიძლება ნახველის კულტურის ან ბრონქოსკოპიით აღებული ნიმუშის მიკრობიოლოგიური გამოკვლევა და ფილტვის ტომოგრაფიით იმუნური პნევმონიტისთვის ტიპური სურათის შეფასება. თუმცა მნიშვნელოვანია: დიაგნოსტიკური პროცედურების (ბრონქოსკოპია, ბიოფსია და სხვ.) დროს სტეროიდული მკურნალობა არ უნდა დაყოვნდეს . თუ კლინიკური სურათი პნევმონიტზე ძლიერ მიანიშნებს, სტეროიდი ინფექციის გამორიცხვამდეც იწყება, რადგან დაგვიანებამ სუნთქვის უკმარისობა შეიძლება გამოიწვიოს. ინფექციის აღმოჩენისას სტეროიდს შესაბამისი ანტიბიოტიკი ემატება ან მისი დოზა გადაიხედება.

მკურნალობის მიდგომა პნევმონიტის ხარისხზეა დამოკიდებული: მსუბუქი პნევმონიტი (Grade 1) ხშირად შემთხვევითი რადიოლოგიური ნიშნებით ვლინდება და აშკარა სიმპტომები არ აქვს; ასეთ დროს შეიძლება ყურადღებიანი დაკვირვება და საჭიროებისას დაბალი დოზის სტეროიდი იყოს საკმარისი. საშუალო ხარისხის პნევმონიტი (Grade 2) ხველასა და დატვირთვისას ქოშინს იწვევს, თუმცა ჟანგბადის საჭიროება არ არის. ასეთ შემთხვევაში პემბროლიზუმაბი აუცილებლად უნდა შეჩერდეს (დროებით) და პაციენტს დაენიშნოს პერორალური კორტიკოსტეროიდული მკურნალობა. EV-ც ჩერდება, თუმცა მისი შეწყვეტის გადაწყვეტილება Pembro-სთან შედარებით უფრო მოქნილი შეიძლება იყოს: თუ EV-ის პნევმონიტი არაიმუნური მექანიზმითაა გამოწვეული, ზოგ შემთხვევაში დაბალი დოზით გაგრძელება შესაძლებელია. პრაქტიკაში უმეტესად ორივე პრეპარატი ჩერდება. ზომიერი დოზის სტეროიდის ფონზე სიმპტომების გაუმჯობესებისას (მაგალითად, რამდენიმე კვირაში) დოზა თანდათან მცირდება. პნევმონიტის ნიშნების სრულად ან მნიშვნელოვნად გაუმჯობესებისას (Grade 0–1-მდე) განიხილება მკურნალობის განახლება. სპეციალისტების გამოცდილებით, თუ ზუსტი გამომწვევი პრეპარატის დადგენა ვერ ხერხდება, ჯერ EV განახლდება და პაციენტს გარკვეული დროით ყურადღებით აკვირდებიან. თუ EV-ის განახლებისას სუნთქვის გაძნელება არ განმეორდა, გარკვეული ხნის (შესაძლოა რამდენიმე კვირის) შემდეგ პემბროლიზუმაბიც შეიძლება ხელახლა მიეცეს; თუმცა უსაფრთხოა თანმიმდევრული გამოცდა და ორივე პრეპარატის ერთდროული დაწყებისგან თავის შეკავება. ასე პნევმონიტის განმეორებისას გამომწვევზე მინიშნება მიიღება.

მძიმე პნევმონიტისას (Grade 3–4) მიდგომა უფრო მკაცრია: თუ პაციენტს მოსვენების დროსაც უჭირს სუნთქვა ან ჟანგბადი სჭირდება, პნევმონიტი მძიმე ხარისხისაა . ასეთ შემთხვევაში EV-ითა და Pembro-თი მკურნალობა სამუდამოდ უნდა შეწყდეს. პაციენტი ჰოსპიტალიზდება და მკურნალობს მაღალი დოზის კორტიკოსტეროიდით (საჭიროებისას დამატებითი იმუნოსუპრესანტითაც, მაგალითად, მიკოფენოლატით ან IVIG-ით). ინტენსიური თერაპიის პირობებში შეიძლება არაინვაზიური ვენტილაცია ან ინტუბაცია გახდეს საჭირო. მძიმე შემთხვევებში გაუმჯობესებას ხშირად კვირები სჭირდება. კლინიკური გაუმჯობესების მიუხედავად, რადიოლოგიური (ტომოგრაფიული) ნიშნების სრულ გაქრობას შეიძლება თვეები დასჭირდეს; ამიტომ ერთადერთი კრიტერიუმი გამოსახულება არ უნდა იყოს, მთავარ ნიშნად სუნთქვის შემსუბუქება უნდა ჩაითვალოს.

პნევმონიტის ეჭვისა და მკურნალობისას აუცილებლად პულმონოლოგის/შესაბამისი სპეციალისტის მხარდაჭერა არის რეკომენდებული. პულმონოლოგებმა ბრონქოსკოპიით შეიძლება გამორიცხონ სხვა მიზეზები: ინფექცია, კიბოს გავრცელება (მაგალითად, ლიმფანგიტური კარცინომატოზი) ან რადიაციული დაზიანება. უმეტესად იმუნური პნევმონიტი სხვა მიზეზების გამორიცხვით, იმუნოთერაპიის ისტორიითა და შესაბამისი კლინიკური/რადიოლოგიური სურათით დიაგნოსტირდება. მკურნალობაზე პასუხიც დიაგნოზს ამყარებს: სტეროიდის შემდეგ სწრაფად გაუმჯობესებული ფილტვის მდგომარეობა ხშირად იმუნური პნევმონიტია.

რჩევები პაციენტებისა და ექიმებისთვის: პაციენტებმა, განსაკუთრებით პირველი რამდენიმე ციკლის შემდეგ, განვითარებული ქოშინი დაბერებას ან დაღლილობას არ უნდა მიაწერონ და ექიმს დაუყოვნებლივ უნდა აცნობონ. ხველა, გულმკერდის ტკივილი, სისუსტე და სხვა რესპირატორული ნიშნებიც მნიშვნელოვანია. სიცხის თანდართვისას აუცილებელია გამოკვლევა, რადგან მიზეზი შეიძლება პნევმონია (ინფექცია) იყოს. ჯანდაცვის სპეციალისტებმა ფილტვების რეგულარული აუსკულტაცია უნდა ჩაატარონ და ყოველი ვიზიტისას რესპირატორული სიმპტომები გამოიკითხონ. საჭიროებისას მკურნალობამდე რენტგენი საწყისი მდგომარეობის ცოდნისთვის შეიძლება სასარგებლო იყოს. მკურნალობისას გახანგრძლივებული ხველის შემთხვევაში ადრეული გამოსახულებითი კვლევით პნევმონიტის დასაწყისი შეიძლება გამოვლინდეს. ეჭვის შემთხვევაში შეფასება ონკოლოგმა და პულმონოლოგმა ერთობლივად უნდა ჩაატარონ. მაღალი დოზის სტეროიდის ადრეულად დაწყების პროტოკოლი მთელმა გუნდმა უნდა იცოდეს; იმუნური საკონტროლო წერტილის ინჰიბიტორების ასეთი მძიმე გვერდითი ეფექტების მართვის ნაბიჯები (დოზების შეჩერება, დამხმარე მკურნალობა, საჭიროებისას სხვა იმუნოსუპრესიული საშუალებები) წინასწარ უნდა დაიგეგმოს. პაციენტს უნდა განემარტოს, რომ ასეთ დროს მკურნალობის შეჩერება დროებითია და ფილტვების აღდგენის შემდეგ გადაწყვეტილება რისკისა და სარგებლის ბალანსით მიიღება. ეს შფოთვას ამცირებს და სიმპტომების დაუმალავად შეტყობინებას უწყობს ხელს.

თვალის გვერდითი ეფექტები

EV + Pembro-ს კომბინაციისას თვალის ყველაზე ხშირი გვერდითი ეფექტია მშრალი თვალის სინდრომი (keratoconjunctivitis sicca) ; პაციენტების 24%-ში აღწერილია თვალის ნებისმიერი ხარისხის სიმშრალე. EV-ის მონოთერაპიისას ეს სიხშირე უფრო მაღალია (დაახლოებით 40%). პემბროლიზუმაბის მონოთერაპიისას თვალის გვერდითი ეფექტები უფრო იშვიათია და ძირითადად იმუნური მექანიზმით გამოწვეული თვალის ანთების (მაგალითად, უვეიტის, სკლერიტის, ეპისკლერიტის) სახით ვლინდება.

თვალის გვერდითი ეფექტების მექანიზმი: EV-თან დაკავშირებული თვალის სიმშრალე და კერატიტი ცილა Nectin-4-ის თვალის ეპითელიუმსა და ცრემლის ჯირკვლებშიც არსებობას დაუკავშირდა. ამ უბნებთან მიერთებით EV-ს პირდაპირი ციტოტოქსიკური მოქმედება და ცრემლის სეკრეციის შემცირება შეუძლია. ცრემლის ფენის დარღვევა რქოვანას მგრძნობელობას ზრდის და შეიძლება წვა, ჩხვლეტა, მხედველობის დაბინდვა და სინათლის მიმართ მგრძნობელობა გამოიწვიოს.

პემბროლიზუმაბით გამოწვეული თვალის გვერდითი ეფექტები კი იმუნური სისტემის ზედმეტი გააქტიურებით განვითარებული იმუნური ანთებითი რეაქციებით არის განპირობებული. კერძოდ, თვალის ანთებითი დაავადებები, როგორიცაა უვეიტი, სკლერიტი და მხედველობის ნერვის ნევრიტი, იმუნოთერაპიის შესაძლო მძიმე გართულებებს მიეკუთვნება.

თვალის გვერდითი ეფექტების მართვა: მართვის შესაბამისი სტრატეგია სიმძიმის მიხედვით უნდა შეირჩეს. მსუბუქი სიმპტომები, ჩვეულებრივ, ადგილობრივი მკურნალობით კონტროლდება, მძიმე ანთებითი გვერდითი ეფექტებისთვის კი შეიძლება იმუნოსუპრესიული მკურნალობა გახდეს საჭირო.

პრაქტიკული რჩევები და პრევენციული მიდგომები:

• თვალის სიმშრალისა და მსუბუქი დისკომფორტის თავიდან ასაცილებლად
  • ხელოვნური ცრემლის წვეთები რეგულარულად უნდა გამოიყენონ.
  • ჰაერის ტენიანობა უნდა გაიზარდოს; განსაკუთრებული ყურადღებაა საჭირო კონდიცირებულ და მშრალ გარემოში.
  • უნდა მოერიდონ ეკრანთან ხანგრძლივად ყოფნას და ხშირად ახამხამონ თვალები.
• მშრალი თვალისა და კონტაქტური ლინზების კავშირი:
  • EV-ით გამოწვეულმა  მშრალი თვალის სინდრომმა კონტაქტური ლინზების გამოყენება შეიძლება გაართულოს.
  • ცრემლის შემცირებამ შეიძლება ლინზის თვალზე მიწებება, დისკომფორტი და თვალის ზედაპირის მიკროდაზიანება გამოიწვიოს.
  • ამან შეიძლება რქოვანას დაზიანების, ინფექციისა და კერატიტის (რქოვანას ანთების) რისკი გაზარდოს.
  • კონტაქტური ლინზების გამოყენების მსურველმა პაციენტებმა წინასწარ ოფთალმოლოგს უნდა მიმართონ.
  • მშრალი თვალის მქონე პაციენტებმა უპირატესობა ყოველდღიურ ერთჯერად ლინზებს უნდა მიანიჭონ.
  • თუ  თვალის სიმშრალე გამოხატულია, ლინზების ნაცვლად მხედველობის მაკორექტირებელი სათვალე შეიძლება უფრო უსაფრთხო იყოს.
• EV-ით მკურნალობისას რქოვანას დაზიანების შესამცირებლად:
  • პაციენტებმა  თვალში უცხო სხეულის შეგრძნების ან სინათლისადმი მგრძნობელობის გაჩენა დაუყოვნებლივ უნდა შეატყობინონ ექიმს.
  • თვალის გამოკვლევები რეგულარულად უნდა ჩატარდეს, განსაკუთრებით ხანგრძლივი EV-თერაპიისას.
• იმუნური მექანიზმით გამოწვეული თვალის გვერდითი ეფექტებისას (უვეიტი, სკლერიტი და სხვ.):
  • თუ თვალში  მხედველობის უეცარი დაკარგვა ან ძლიერი სიწითლე შენიშნეს, პაციენტი დაუყოვნებლივ ოფთალმოლოგთან უნდა გაიგზავნოს.
  • მსუბუქ შემთხვევებში შეიძლება  ადგილობრივი კორტიკოსტეროიდული წვეთების, მძიმე შემთხვევებში კი სისტემური კორტიკოსტეროიდებისა და იმუნოსუპრესიული საშუალებების გამოყენება.
  • პემბროლიზუმაბი მდგომარეობის სიმძიმის მიხედვით შეიძლება დროებით შეჩერდეს ან სრულად შეწყდეს.

ამრიგად, EV + Pembro-ს კომბინაციის ოფთალმოლოგიური გვერდითი ეფექტები უმეტესად მსუბუქია და სათანადო დამხმარე მკურნალობით კონტროლდება. თუმცა იშვიათად მძიმე ანთებითი რეაქციებიც ვითარდება, რომლებმაც მხედველობის დაკარგვა შეიძლება გამოიწვიოს, ამიტომ  ადრეული დიაგნოსტიკა და ჩარევა გადამწყვეტია. პაციენტებს თვალის ჯანმრთელობის შესახებ ინფორმაცია უნდა ჰქონდეთ და განემარტოთ, რომ მხედველობის უმცირესი ცვლილების, სინათლისადმი მგრძნობელობის ან თვალის ტკივილისას ექიმს მიმართონ.

სხვა იმუნურ მექანიზმთან დაკავშირებული და სისტემური გვერდითი ეფექტები

ზემოთ აღწერილი კანის, ნევროლოგიური, მეტაბოლური და ფილტვის გვერდითი ეფექტების გარდა, EV + Pembro-ს კომბინაციამ შეიძლება იმუნური საკონტროლო წერტილის ინჰიბიტორების სხვა გვერდითი ეფექტებიც გამოიწვიოს. პემბროლიზუმაბის მონოთერაპიისას გავრცელებული ენდოკრინული დარღვევები კომბინირებულ მკურნალობაშიც გვხვდება. მაგალითად, ჰიპოთირეოზი (ფარისებრი ჯირკვლის უკმარისობა) იმუნოთერაპიის მიმღებებში 10-20% სიხშირით გვხვდება; შეიძლება სისუსტით, წონის მატებითა და სიცივის აუტანლობით გამოვლინდეს. ის უმეტესად მუდმივია და ლევოთიროქსინის ჩანაცვლებითი თერაპიით მარტივად იმართება. ჰიპერთირეოზიც შეიძლება განვითარდეს და შემდეგ, ფარისებრი ჯირკვლის გამოფიტვის შედეგად, ჰიპოთირეოზში გადავიდეს. თირკმელზედა ჯირკვლის უკმარისობა (პირველადი ადრენალიტი) ან ჰიპოფიზიტი (ჰიპოფიზის ანთება, განსაკუთრებით ხშირი კომბინირებული იმუნოთერაპიისას) უფრო იშვიათი, თუმცა მძიმე იმუნური გვერდითი ეფექტებია. ამიტომ რეკომენდებულია ფარისებრი ჯირკვლის ფუნქციის რეგულარული შემოწმება და საჭიროებისას კორტიზოლის დონის მონიტორინგი. აუხსნელი დაღლილობის, დაბალი წნევის ან ელექტროლიტური დისბალანსისას საჭიროა ენდოკრინოლოგიური შეფასება.

კუჭ-ნაწლავის იმუნური გვერდითი ეფექტებიც არ უნდა დარჩეს უყურადღებოდ. მართალია, EV-მაც შეიძლება დიარეა გამოიწვიოს, თუმცა იმუნურ მექანიზმთან დაკავშირებული კოლიტი ცალკე მდგომარეობად შეიძლება გამოვლინდეს. ძლიერი და სისხლიანი დიარეით, მუცლის ტკივილითა და სიცხით მიმდინარე კოლიტისას Pembro უნდა შეწყდეს და მაღალი დოზის კორტიკოსტეროიდით იმუნური სისტემა დაითრგუნოს. გარდა ამისა, ღვიძლის ფერმენტების მატება კომბინირებული მკურნალობისას ხშირია (პაციენტების ~60-75%-ში AST/ALT-ის მატება; უმეტესად მსუბუქი). ის, ჩვეულებრივ, უსიმპტომოა და სისხლის ანალიზით ვლინდება. იშვიათად შეიძლება იმუნური ჰეპატიტი განვითარდეს სიყვითლისა და ღვიძლის უკმარისობის რისკით. ამიტომ ღვიძლის მაჩვენებლები პერიოდულად უნდა შემოწმდეს და ALT-ის ან AST-ის ნორმის ზედა ზღვარზე 3-5-ჯერ მეტი მატება ყურადღებით შეფასდეს. იმუნოთერაპიისთვის დამახასიათებელი ჰემატოლოგიური და თირკმლის გვერდითი ეფექტები (მაგალითად, ჰემოლიზური ანემია, ნეფრიტი) კომბინირებულ მკურნალობაშიც იშვიათად შეიძლება შეგვხვდეს.

ყველა ამ შესაძლო იმუნური გვერდითი ეფექტის მიმართ ყურადღებიანი მონიტორინგი და მულტიდისციპლინური მიდგომა მნიშვნელოვანია. ონკოლოგთან ერთად საჭიროებისას ენდოკრინოლოგი, გასტროენტეროლოგი, ნეფროლოგი და სხვა სპეციალისტები უნდა ჩაერთონ. მკურნალობამდე პაციენტს უნდა განემარტოს, რომ იმუნოთერაპიის გვერდითმა ეფექტებმა თითქმის ნებისმიერი ორგანო შეიძლება მოიცვას, თუმცა მათი უმეტესობა ადრეული აღმოჩენითა და შესაბამისი მკურნალობით შექცევადია. ეს ცოდნა პაციენტსა და გუნდს მზადყოფნაში ეხმარება.

EV + Pembro-ს კომბინაციის გვერდითი ეფექტების პრევენციის მთავარი საკითხები

გვერდითი ეფექტების შესამცირებლად და სამართავად საჭიროა შემდეგი ზომები:

1. კანის რეაქციების პრევენცია

   • რეგულარულად დამატენიანებელი და ბარიერული კრემები გამოიყენეთ.
   • მზისგან დამცავი საშუალებით კანი გაღიზიანებისგან დაიცავით.
   • გამონაყარის ადრეული ნიშნებისას ადგილობრივი სტეროიდული კრემები და ანტიჰისტამინები გამოიყენეთ.

2. პერიფერიული ნეიროპათიის შემცირება

   • მკურნალობისას ხელებისა და ფეხების გაგრილების მეთოდები გამოიყენეთ.
   • დაბუჟების ან მგრძნობელობის დაკარგვის გაძლიერებისას EV-ის დოზის შემცირება ან დროებით შეჩერება უნდა განიხილებოდეს.

3. ჰიპერგლიკემიისა და დიაბეტის რისკის მართვა

   • მკურნალობამდე შაქრის კონტროლი და გლუკოზის რეგულარული გაზომვა უნდა ჩატარდეს.
   • დაბალნახშირწყლოვანი დიეტა და ვარჯიში უნდა იყოს რეკომენდებული.
   • თუ სისხლში შაქარი 250 mg/dL-ზე მეტია , EV-ის დოზა უნდა გადაიდოს და დაინიშნოს ინსულინი ან პერორალური ანტიდიაბეტური მკურნალობა.

4. პნევმონიტის (ფილტვის ინფექციის) რისკის შემცირება

   • ხველის, ქოშინის, სიცხისა და სხვა ნიშნების განვითარებისას ექიმს დაუყოვნებლივ უნდა შეატყობინოთ.
   • ფილტვის ადრეული გამოსახულებითი კვლევით რისკი უნდა შეფასდეს.
   • საშუალო და მძიმე შემთხვევებში მაღალი დოზის კორტიკოსტეროიდული მკურნალობა უნდა დაიწყოს.

5. თვალის გვერდითი ეფექტები და დამცავი ზომები

   • ხელოვნური ცრემლის წვეთებით თვალის სიმშრალე თავიდან აიცილეთ.
   • თვალის ტკივილის, სინათლისადმი მგრძნობელობის ან მხედველობის დაბინდვისას ოფთალმოლოგს მიმართეთ.

6. ზოგადი მონიტორინგი და წინასწარ დაგეგმილი მართვა

   • გვერდითი ეფექტების ადრეული ნიშნების ამოცნობა და შეტყობინება მნიშვნელოვანია.
   • სისხლის რეგულარული ანალიზები და ორგანოების ფუნქციის შემოწმება უნდა ჩატარდეს.
   • გვერდით ეფექტებზე ადრეული რეაგირებით მკურნალობის გაგრძელება შესაძლებელი უნდა გახდეს.

ეს ზომები EV + Pembro-ს კომბინირებული მკურნალობის უსაფრთხოდ და ეფექტიანად გაგრძელებას შეიძლება უზრუნველყოფდეს.