Побочные эффекты и их контроль при сочетании энфортумаба ведотина с пембролизумабом

Согласно данным безопасности EV + Pembro, очень частые реакции — ≥20%, примерно у каждого пятого пациента или чаще — включают:

• Сыпь всех степеней тяжести — 68%,
• Периферическую нейропатию — 67%,
• Усталость — 51%,
• Зуд — 41%,
• Выпадение волос, алопецию — 35%,
• Снижение аппетита — 33%,
• Диарею — 38% и
• Снижение веса — 33%,
• Тошноту — 26% и
• Запор — 26%.

Среди лабораторных отклонений очень часто отмечались повышение печёночных ферментов — AST у 75%, ALT у 59%, тяжёлое примерно у 5%, — креатинина у 71% и сахара крови у 66%, в том числе тяжёлая гипергликемия у 14%.

Частые реакции с меньшей частотой, например 5–20%, включают:

• Инфекции — например, мочевых путей примерно у ~21%,
• Нарушение вкуса, дисгевзию — ~21%,
• Пневмонит — примерно 10% — и
• Иммунные эндокринные нарушения, например гипотиреоз.

Редкие — ≤5% — но серьёзные эффекты также существуют. Например,

• Тяжёлые кожные реакции: синдром Стивенса–Джонсона (SJS) и токсический эпидермальный некролиз (TEN),
• Диабетический кетоацидоз,
• Тяжёлые иммунные неврологические реакции, например синдром Гийена–Барре, и
• Тяжёлые инфекции — сепсис, пневмония — редки, но могут угрожать жизни.

Тяжесть побочных эффектов также различается

Наиболее частые тяжёлые реакции степени 3–4 при EV + Pembro включают

• выраженную сыпь — 15%,
• тяжёлую периферическую нейропатию — 8% и
• выраженную усталость — 6%.

Связанные с лечением смерти зарегистрированы у 3,9% всех пациентов; при этом примерно 0,9% были непосредственно связаны с комбинацией, например из-за полиорганной недостаточности, иммунной лёгочной реакции, диареи или слабости.

Примерно у каждого третьего пациента, 35%, EV из-за побочного эффекта был окончательно отменён, а Pembro — у 27%; ещё большему числу потребовались временные перерывы или снижение доз.

Данные показывают, что побочные эффекты часты, но при правильном ведении большинство пациентов могут продолжать лечение.

Ниже отдельно рассмотрены основные побочные эффекты этой комбинации: их частота, механизмы и подходящие стратегии ведения. Также приведены практические рекомендации для пациентов и медицинских специалистов.

Кожные реакции — сыпь и кожная токсичность

Частота и клинические особенности: Кожные реакции наблюдались примерно у 70% пациентов с EV + Pembro. Обычно это макулопапулёзная сыпь — плоские и возвышающиеся красные элементы, макулярная сыпь — плоские красные пятна, либо папулёзная сыпь с небольшими бугорками.

Тяжёлая кожная токсичность степени 3–4 возникла у 17% пациентов. Хотя редко, описаны угрожающие жизни реакции: например, один пациент умер из-за буллёзного дерматита — тяжёлой сыпи с заполненными жидкостью пузырями, ~0,2%. Серьёзные кожные реакции обычно возникали примерно на ~1,5-2-м месяце лечения — медиана 1,7 месяца, — но сыпь могла появляться даже сразу после первого цикла. У большинства пациентов со временем наблюдалось улучшение: примерно у 59% сыпь полностью прошла, у остальных обычно сохранялись лёгкие или умеренные проявления. При длительном наблюдении, около ~4 лет в EV-103, у 90% пациентов с кожными реакциями сыпь либо разрешилась, либо заметно уменьшилась.

Механизм: Поскольку и EV, и Pembro могут вызывать сыпь при монотерапии, при сочетании кожная токсичность возникает чаще. Однако механизмы различаются: мишень энфортумаба ведотина — белок Nectin-4 — экспрессируется и в коже, например в кератиноцитах. Поэтому EV может связываться не только с опухолевыми, но и с кожными клетками, высвобождая токсический груз MMAE; это прямое цитотоксическое действие вызывает сыпь и повреждение кожи. Сыпь EV часто возникает в местах трения, складках, на дистальных участках конечностей и туловище; кожа там может быть тонкой и чувствительной. Напротив, иммунотерапия, например пембролизумаб, вызывает кожные реакции посредством неконтролируемой активации иммунной системы : иммунные клетки атакуют кожу, и возникают иммуноопосредованные высыпания . При Pembro сыпь часто макулопапулёзная, серьёзно не нарушает целостность кожи и может сопровождаться зудом. Итак, сыпь EV чаще обусловлена прямой токсичностью и может начинаться быстро, а сыпь Pembro — аутоиммунным механизмом и склонна развиваться позже.

Практически это различие может быть важным: например, если после перерыва в лечении сыпь не проходит или ухудшается, возможно, она иммунного происхождения — вероятно, связана с Pembro. Напротив, быстрое улучшение после отмены больше связывают с прямым действием EV.

Ведение и лечение: Первый шаг при кожных реакциях — определить их степень и тип . Лёгкая или умеренная нераспространённая сыпь обычно хорошо отвечает на местную терапию. При лёгкой или умеренной сыпи регулярное нанесение увлажняющего крема — эмолента, при необходимости безрецептурные антигистаминные средства и местные кортикостероидные кремы обычно достаточны. Чтобы предотвратить сухость и сыпь от EV, с самого начала лечения может быть полезно наносить на зоны риска — складки, подмышки, пах и другие участки трения — защитные барьерные кремы и увлажняющие средства (например, Bepanthol Sensiderm). Такой подход помогает уменьшать повреждение кожи уже с первых циклов EV. При лёгкой сыпи лечение обычно можно продолжать, внимательно наблюдая пациента.

Если сыпь тяжёлая — степень ≥3 — или быстро ухудшается, требуется более активный подход. При серьёзных кожных реакциях оба препарата следует временно приостановить. Одновременно начинают системные кортикостероиды, например внутрь или внутривенно, чтобы подавить иммунный ответ и контролировать воспаление кожи. Стероиды продолжают, пока сыпь не уменьшится как минимум до лёгкой — степени 1. После её стихания решение о возобновлении препаратов зависит от причины и тяжести: EV выводится из организма быстрее, поэтому после улучшения обычно можно возобновить EV в той же дозе или с одним уровнем снижения дозы при внимательном наблюдении. Для пембролизумаба снижение дозы не предусмотрено, поэтому в зависимости от иммунной сыпи может понадобиться перерыв дольше плановых 3 недель; после контроля сыпи можно рассмотреть возобновление Pembro в полной дозе. Если виновный препарат неясен, предлагается сначала возобновить EV, а через некоторое время под тщательным наблюдением добавить Pembro. Это помогает определить возможную причину проблемы.

Особенно внезапная сыпь или сыпь с распространённым шелушением вызывают тревогу. При такой серьёзной реакции нужно немедленно отменить оба препарата и начать высокие дозы системных кортикостероидов. Синдром Стивенса–Джонсона (SJS) / токсический эпидермальный некролиз (TEN) при подозрении требуют срочной консультации дерматолога; при подтверждении диагноза оба вида лечения должны быть прекращены окончательно. SJS/TEN — редкие, но угрожающие жизни дерматологические неотложные состояния, о которых нужно информировать пациентов. Пациентам следует объяснить: при высокой температуре вместе с такими признаками SJS/TEN, как распространённая сыпь, отслаивание кожи, язвы во рту, глазах или гениталиях, боль и жжение кожи, нужно немедленно обращаться в медицинское учреждение. Раннее выявление такого редкого состояния позволяет лучше справляться с ним с помощью интенсивной поддерживающей терапии.

Итак, лёгкие кожные реакции могут контролироваться местно, а серьёзные — требовать перерыва в противоопухолевой терапии и иммуносупрессии. Регулярные осмотры кожи и при появлении очагов биопсия для подтверждения типа сыпи могут быть полезны, особенно при нетипичном течении или устойчивости к лечению. До уточнения диагноза важно не возобновлять препараты, способные ухудшить состояние. Для безопасного ведения также нужен междисциплинарный подход, например мнение дерматолога.

Рекомендации пациентам и врачам: Пациенты с начала лечения должны внимательно следить за изменениями кожи. Ежедневное применение увлажняющего средства и защита от солнца могут повышать устойчивость кожи. Важно сообщать врачу даже о минимальной сыпи: ранние меры позволяют контролировать её и предотвращать прогрессирование. Особенно сыпь с температурой и слабостью или поражением слизистых требует срочного сообщения. При каждом осмотре медицинским специалистам следует проверять кожу, в том числе складки и слизистые оболочки, чтобы находить ранние очаги. И EV, и Pembro несут риск SJS/TEN, поэтому уместно рассказывать об этом и выдавать письменные предупреждения в виде обучающих карточек или брошюр для пациента . Нужно объяснить, что при лёгкой сыпи обычно хватает простых мер — увлажнения и уменьшения зуда, — а при тяжёлой могут потребоваться госпитализация и консультация специалиста.

Периферическая нейропатия — повреждение нервов

Частота и клинические особенности: Периферическая нейропатия — второй по частоте побочный эффект EV + Pembro; нейропатия любой степени описана у ~67% пациентов. В большинстве случаев она чувствительная: возможны онемение, покалывание, жжение или потеря чувствительности кистей и стоп. Тяжёлая нейропатия степени 3 встречается примерно у ~7%. Периферическая нейропатия занимает одно из первых мест среди причин снижения дозы или отмены EV : из-за накопленного повреждения нервов через некоторое время препарат может стать непереносимым. Нейропатия действительно является наиболее частой причиной перерывов EV. Эффект обычно кумулятивный и возникает по мере лечения. Медиана начала серьёзной нейропатии степени ≥2 составляет примерно 6-й месяц при широком диапазоне от 0,3 до 25 месяцев. У большинства повреждение становится заметным после нескольких циклов, и с увеличением длительности риск растёт. К сожалению, при развитии периферической нейропатии полное восстановление может занимать долгое время. В исследованиях только у 13% пациентов с нейропатией к концу лечения отмечалось полное восстановление; у 87% на последнем осмотре сохранялись проявления. Почти у половины с сохраняющейся нейропатией, 45%, степень была умеренной или более тяжёлой — ≥2. Однако при длительном наблюдении частичное улучшение нередко. Например, за 4 года наблюдения EV-103 у ~70% с нейропатией, связанной с лечением, со временем симптомы уменьшились или полностью прошли. Медиана улучшения лёгкой нейропатии — около ~5 месяцев.

Механизм: Содержащийся в EV токсин MMAE нарушает структуру микротрубочек и оказывает токсическое действие на нервные клетки . Этот механизм, наблюдаемый также при алкалоидах барвинка и таксанах, особенно повреждает длинные нервные волокна кистей и стоп. Поэтому периферическая нейропатия EV считается предсказуемым побочным эффектом . Пембролизумаб может вызывать её намного реже и косвенно : при Pembro изредка описаны аутоиммунные синдромы с атакой иммунитета на нервы, например синдром Гийена–Барре, периферическая демиелинизирующая полинейропатия или моторная нейропатия. Итак, подавляющее большинство нейропатий при комбинации обусловлено кумулятивной токсичностью EV и обычно имеет чувствительный характер. Если возникают слабость, утрата рефлексов, нарушения зрения, двоение — птоз, — затруднение глотания, нарушения речи или выраженная потеря равновесия и другие необычные неврологические признаки, это заставляет предполагать серьёзный синдром, а не обычную периферическую нейропатию. Возможен иммуноопосредованный неврологический побочный эффект — синдром Гийена–Барре, миастения, энцефалит, — поэтому необходимы срочная комплексная неврологическая оценка и направление к соответствующим специалистам. Однако такие ситуации крайне редки; типичная картина — дозозависимая кумулятивная нейропатия EV.

Ведение и лечение: Важнейшая стратегия при периферической нейропатии — раннее распознавание и вмешательство. Поскольку повреждение нервов часто необратимо или восстанавливается долго, меры нужны сразу после первых симптомов .Перед каждым циклом команда должна спрашивать об онемении, покалывании, боли, слабости и других симптомах и отслеживать состояние простыми неврологическими проверками — рефлексами, пальценосовой пробой, оценкой ходьбы. Обучение пациентов тоже крайне важно. Многие сначала скрывают онемение кистей и стоп, опасаясь лишиться лечения. Однако при прогрессировании оно может ограничить повседневную активность и в итоге вынудить полностью прекратить терапию. Поэтому нужно объяснять, что раннее сообщение врачу о признаках нейропатии важно для продолжения лечения . Врачам следует рассказывать пациенту, что коррекция доз помогает контролировать нейропатию и благодаря этому дольше получать лечение безопасно.

Для профилактики или облегчения химиоиндуцированной периферической нейропатии можно применять охлаждающие перчатки и носки. Сужая сосуды кистей и стоп, этот метод может уменьшать поступление химиопрепарата к периферическим нервам. Охлаждающие перчатки можно носить во время химиотерапии и определённый период после неё.

При появлении нейропатии первый шаг — временно приостановить EV или снизить дозу. При лёгкой периферической нейропатии степени 1 лечение обычно продолжают под пристальным наблюдением. Если симптомы достигают степени 2, руководства рекомендуют отменить введение EV или сделать перерыв до улучшения. После уменьшения симптомов EV можно возобновить на более низком уровне дозы. Для пембролизумаба отдельного протокола снижения доз нет: если нейропатия — иммунный эффект Pembro, например синдром Гийена–Барре, препарат немедленно и окончательно отменяют и применяют иммуносупрессию — высокие дозы стероидов, IVIG и т. п. Однако при типичной периферической нейропатии прерывать Pembro обычно не требуется; основное вмешательство касается EV.

Нельзя забывать и о симптоматическом лечении нейропатии. При боли из-за повреждения нервов могут назначать дулоксетин, прегабалин или габапентин и подобные препараты. Эффект может становиться заметным через несколько недель, поэтому нужно объяснять, что немедленного облегчения может не быть, а регулярность важна. Кроме того, физиотерапия и реабилитация очень полезны, особенно при нарушении равновесия или мышечной слабости. Например, фиксаторы голеностопа или трость снижают риск падения, а для мелкой моторики рук возможна эрготерапия.

Основной принцип — рано корректировать дозы, чтобы предотвратить прогрессирование, и обучать защитным мерам. После улучшения стараются продолжать EV в дозе, обеспечивающей максимальную пользу с минимальной токсичностью. При повторном ухудшении вновь снижают дозу или при необходимости отменяют препарат.

Рекомендации пациентам и врачам: Во время лечения пациенты должны немедленно сообщать о любом онемении, покалывании, потере чувствительности или силы в кистях и стопах . Даже небольшие проявления нельзя игнорировать. Ранний короткий перерыв или снижение дозы могут предотвратить последующее стойкое повреждение нервов. В быту можно избегать тесной обуви, усиливающей жжение и онемение, и крайних температур — жары и холода. Также рекомендуется предотвращать падения дома: не ходить в темноте, убрать мешающие ковры и кабели. Медицинским специалистам следует при каждом визите спрашивать о неврологических симптомах и выполнять объективный неврологический осмотр. Чувствительные изменения в сочетании с двигательными признаками — слабостью, потерей рефлексов — требуют безотлагательной консультации невролога. Для оценки могут назначать EMG, MRI и люмбальную пункцию; но на время этих исследований EV и/или Pembro нужно приостановить и до выяснения причины учитывать возможность тяжёлого иммунного состояния. В итоге сохранение мотивации пациента и поощрение своевременных сообщений о жалобах вместе с поддерживающим и внушающим уверенность сопровождением команды — ключ к успешному ведению периферической нейропатии.

Гипергликемия и развитие диабета

Частота и клинические особенности: Сочетание энфортумаба ведотина с пембролизумабом может вызывать повышение сахара крови — гипергликемию — и изредка впервые возникший диабет . Гипергликемия описана и при монотерапии EV или Pembro, но механизмы могут различаться и обсуждаются ниже. В исследованиях комбинации гипергликемия любой степени встречалась у 13%. Частота тяжёлой гипергликемии степени 3–4, обычно выше 250 mg/dL либо с кетоацидозом, составила ~8,9%. Это близко к частоте при одном EV — ~14% — и заметно выше, чем при одном Pembro, при котором тяжёлая гипергликемия отмечалась у 0,2%. Гипергликемия обычно возникает очень рано: медиана начала и при одном EV, и при комбинации составляет около 2 недель (0,5 месяца) . Повышение сахара возможно уже на первом или втором цикле. Хорошая новость: большинство случаев, связанных с EV, могут разрешаться при подходящем лечении. В EV-103 у всех пациентов с гипергликемией к концу наблюдения сахар вернулся к исходному уровню либо был взят под контроль. Медиана времени такого улучшения составляла примерно 1,6 месяца — около 6 недель. Напротив, диабет, связанный с ингибиторами иммунных контрольных точек, то есть впервые возникший диабет 1 типа, обычно постоянен. Известно, что пембролизумаб и сходные препараты изредка, у 1-2% пациентов, аутоиммунно разрушают вырабатывающие инсулин бета-клетки поджелудочной железы и вызывают диабет 1 типа. Повреждённые клетки не восстанавливаются, поэтому диабет обычно остаётся и требует инсулина. У гипергликемии EV другой механизм: не аутоиммунный, а, вероятно, связанный с внутриклеточным обменом или временным влиянием поддерживающих стероидов, поэтому повышение сахара от EV чаще бывает временным.

Механизм: При иммунотерапии, например пембролизумабом, гипергликемия обычно связана с развитием аутоиммунного диабета . Из-за атаки иммунитета на бета-клетки организм теряет способность производить инсулин и возникает диабет 1 типа. Подобно спонтанному диабету 1 типа, процесс характеризуется появлением аутоантител, например GAD65, и снижением C-пептида. Если такой иммунный диабет развился, состояние необратимо и пациент может остаться инсулинозависимым на всю жизнь. Механизм гипергликемии EV пока выяснен не полностью. Предполагается, что он не аутоиммунный; возможна роль стрессовой гипергликемии, действия MMAE на печень или другие органы либо поддерживающего лечения, например премедикации дексаметазоном. Клинические наблюдения показывают, что гипергликемия EV возникает преимущественно у пациентов с факторами риска . К ним относятся ожирение — ИМТ ≥30, имеющиеся непереносимость глюкозы или диабет в анамнезе . Например, в EV-103 большинство пациентов с гипергликемией имели избыточный вес, ожирение, диабет или погранично повышенный сахар. Это можно трактовать как провокацию повышения сахара у уже предрасположенных людей. Поэтому, хотя механизм не полностью понятен, гипергликемия EV выглядит как преимущественно связанное с предрасполагающими факторами временное метаболическое нарушение.

Ведение и лечение: Наблюдение за сахаром во время комбинации — основа контроля гипергликемии. Перед лечением у всех измеряют глюкозу натощак ; при диабете оценивают контроль обмена, например по HbA1c. После начала лечения рекомендуется проверять сахар перед каждой дозой EV, даже не натощак . Ведь стероидная премедикация в день EV или сам EV могут повышать глюкозу независимо от еды. Если сахар крови выше 250 mg/dL, дозу EV вводить нельзя и необходимы соответствующие меры. Критический порог нужен для предотвращения тяжёлой гипергликемии и особенно риска диабетического кетоацидоза (DKA) .

При выявлении гипергликемии прежде всего нужно оценить её вероятную причину. Повышение могут вызывать и обычная инфекция, например мочевых путей, или другой препарат, например высокие дозы кортикостероидов. Поэтому перед тем, как связывать всё только с терапией, врач должен проверить другие возможные причины. Если высокий сахар сопровождается признаками кетоацидоза — кетонами в моче, ацидозом в анализе газов крови, спутанностью сознания — либо сахар очень высок, нужна срочная консультация эндокринолога . Обычно оба препарата приостанавливают и сначала устраняют метаболическое нарушение. Применяют стандартный протокол DKA: инфузию инсулина, жидкости и восполнение электролитов. По панкреатическим аутоантителам можно выяснить иммунную природу: положительные GAD65, IA-2 или антитела к островковым клеткам при низком C-пептиде указывают на иммунный диабет 1 типа и отличают его от временной гипергликемии EV. В такой ситуации продолжать пембролизумаб обычно не рекомендуется, поскольку иммунная атака на бета-клетки уже произошла. Пациент должен пройти обучение по диабету, начать инсулин, а Pembro следует прекратить и запланировать альтернативное противоопухолевое лечение.

Если признаков иммунного диабета нет и обмен стабилизировался, повышение сахара, вероятнее всего, обусловлено EV или сопутствующими факторами. После контроля глюкозы можно продолжить EV с места остановки. Согласно соответствующим протоколам, при сахаре ≤250 mg/dL и клинической стабильности EV можно возобновить в прежней дозе. При необходимости в последующих циклах её можно снизить на один уровень, но обычно гипергликемия контролируется и без изменения дозы с помощью диеты, пероральных сахароснижающих или инсулина. Если она связана с EV и состояние нормализовалось, Pembro также можно возобновить после перерыва. Однако если гипергликемия повторяется или становится трудноуправляемой, возможны увеличение интервала EV, снижение дозы или в тяжёлых случаях окончательная отмена.

Рекомендации пациентам и врачам: Во время комбинации пациенты должны следить за симптомами диабета . Чрезмерная жажда, частое мочеиспускание, необъяснимая усталость, сухость во рту, затуманивание зрения требуют немедленного сообщения врачу. Особенно людей с диабетом или избыточным весом нужно поощрять измерять сахар дома. Следует обучать вниманию к питанию, избеганию избытка углеводов и домашним измерениям, если в дни лечения принимаются стероиды. Медицинским работникам нужно сделать измерение сахара в каждый день лечения обычной практикой и планировать эндокринологическую помощь при риске диабета. Например, при имеющемся диабете может понадобиться исходная коррекция инсулина или таблеток. Также пациента информируют о признаках кетоацидоза — рвоте, боли в животе, запахе ацетона изо рта, частом дыхании — и необходимости экстренной помощи при них. Для раннего выявления иммунного диабета команда может периодически рассматривать исследование C-пептида и диабетических аутоантител — особенно при необъяснимой устойчивой гипергликемии. В итоге активное наблюдение и обучение пациента обычно позволяют контролировать гипергликемию и безопасно продолжать лечение.

Пневмонит — иммунная реакция лёгких

Частота и клинические особенности: Пневмонит — воспаление лёгочной ткани, которое при противоопухолевом лечении чаще наблюдается у получающих иммунотерапию. При монотерапии и EV, и Pembro он описывается с невысокой частотой, около ~3%. Однако при их сочетании риск выше: в исследованиях пневмонит любой степени возникал у 10% пациентов. Около 4% случаев составлял тяжёлый пневмонит степени 3 и выше, требовавший интенсивного лечения, а у 0,4% — 2 из 564 пациентов — он привёл к смерти. При комбинации пневмонит обычно может развиваться в течение месяцев; медиана начала — ~4 месяца, с широким диапазоном от 0,3 до 26 месяцев. У одних он возникает в первые месяцы, у других даже спустя год. Симптомы легко спутать с другими лёгочными заболеваниями: Сухой кашель, одышка, слабость, иногда небольшая температура заставляют предполагать пневмонит. На рентгене или КТ могут выявляться новые инфильтраты — белые пятна. Однако его трудно отличить от инфекционной пневмонии, поэтому не всякая одышка означает пневмонит: нужна внимательная оценка.

Механизм: При пембролизумабе пневмонит — классический иммунный побочный эффект. Иммунные клетки воспринимают лёгочную ткань как чужую, атакуют её и вызывают воспаление между альвеолами. Поэтому он также называется иммуноопосредованным. Связь EV с пневмонитом пытаются объяснить возможным повреждением лёгких MMAE или воспалением, которое провоцирует высвобождающееся из опухолевых клеток содержимое EV. В исследованиях одного EV также наблюдались интерстициальная болезнь лёгких и пневмонит, поэтому риск лёгочной токсичности есть и у него. При комбинации риски могут быть кумулятивными или синергичными : совместно действуют иммунный механизм и потенциальная токсичность EV. В литературе особенно отмечен повышенный риск иммунного пневмонита после облучения лёгких. Поэтому при комбинации нужно внимательнее следить за более уязвимыми лёгкими — при ХОБЛ, курении в анамнезе или предыдущем облучении.

Ведение и лечение: При подозрении на пневмонит раннее активное вмешательство может спасти жизнь. При необъяснимом затруднении дыхания или новом кашле пневмонит должен быть одним из первых подозрений. В этой ситуации оба вида терапии немедленно временно приостанавливают. Независимо от причины пневмонит может прогрессировать и быстро повышать потребность в кислороде. После перерыва первый шаг — начать кортикостероиды . Высокие дозы, например преднизон 1-2 mg/kg в сутки, уменьшают иммунную атаку на лёгкие и подавляют воспаление. Чтобы уточнить, действительно ли причиной являются препараты, нужно исключить инфекцию. Можно исследовать посев мокроты, при необходимости получить материал бронхоскопией для микробиологии и выполнить КТ для поиска типичной картины иммунного пневмонита. Однако важное предупреждение: диагностические процедуры — бронхоскопия, биопсия и т. п. — не должны задерживать стероидное лечение . При убедительной клинической картине стероиды начинают даже до исключения инфекции, поскольку промедление может привести к дыхательной недостаточности. Если выявлена инфекция, добавляют подходящие антибиотики либо пересматривают дозу стероидов.

Подход зависит от степени пневмонита: Лёгкий пневмонит степени 1 обычно случайно находят при визуализации, выраженных симптомов нет; возможны тщательное наблюдение и при необходимости небольшие дозы стероидов. Умеренный пневмонит степени 2 вызывает кашель и одышку при нагрузке, но кислород не требуется. В этой ситуации пембролизумаб обязательно приостанавливают и назначают пациенту пероральные кортикостероиды для лечения. EV тоже прерывают, хотя решение о его отмене может быть гибче: если предполагается неиммунный механизм, иногда можно продолжить меньшую дозу. На практике обычно приостанавливают оба препарата. По мере улучшения симптомов на умеренной дозе стероидов, например за несколько недель, дозу постепенно снижают — проводят tapering. После полного или значительного улучшения до степени 0–1 принимают решение о возобновлении. По опыту специалистов, если виновный препарат точно не определён, сначала возобновляют EV и некоторое время внимательно наблюдают. Если дыхательные симптомы не возвращаются, спустя некоторое время, возможно несколько недель, можно вновь дать пембролизумаб; безопаснее пробовать последовательно, избегая одновременного возобновления обоих. Тогда при рецидиве пневмонита можно получить подсказку о виновном препарате.

При тяжёлом пневмоните степени 3–4 подход строже: одышка даже в покое или потребность в кислороде означают, что пневмонит тяжёлой степени . В такой ситуации и EV, и Pembro должны быть окончательно отменены. Пациента госпитализируют и лечат высокими дозами кортикостероидов, при необходимости добавляя иммуносупрессанты, например микофенолат или IVIG. В реанимации могут потребоваться неинвазивная вентиляция или интубация. При таком тяжёлом течении восстановление обычно занимает недели. Даже после клинического улучшения полное исчезновение изменений КТ может занимать месяцы; поэтому визуализация не должна быть единственным критерием, а главным показателем следует считать облегчение дыхания.

При подозрении на пневмонит и его лечении обязательно рекомендуется помощь пульмонолога или соответствующего специалиста . Пульмонологи могут с помощью бронхоскопии исключать инфекцию, распространение рака — например, лимфангитический карциноматоз — или лучевое повреждение. Однако чаще диагноз иммунного пневмонита ставят по исключению других причин, истории иммунотерапии и клинико-рентгенологическому соответствию. Ответ на лечение также поддерживает диагноз: быстро улучшающаяся на стероидах лёгочная картина обычно имеет иммунное происхождение.

Рекомендации пациентам и врачам: Особенно после первых циклов пациенты не должны считать появившуюся одышку признаком старения или усталости, а должны сразу сообщать врачу. Кашель, боль в груди, слабость и другие респираторные проявления тоже важны. Температура требует обязательного обследования, поскольку возможна инфекционная пневмония. Медицинским специалистам следует выполнять регулярное выслушивание лёгких и спрашивать о дыхательных симптомах при каждом визите. При необходимости полезен исходный снимок до лечения. При длительном кашле во время терапии ранняя визуализация позволяет выявлять начало пневмонита. При подозрении онколог и пульмонолог должны оценивать состояние совместно. Протокол раннего начала высоких доз стероидов должен быть известен всей команде; действия при таких серьёзных реакциях ингибиторов контрольных точек — перерывы, поддержка и при необходимости другие иммуносупрессанты — нужно планировать заранее. Пациенту также следует объяснить, что перерыв временный, а после восстановления лёгких решение примут с учётом пользы и риска. Это уменьшает тревогу и помогает не скрывать симптомы.

Побочные эффекты со стороны глаз

Наиболее частый глазной эффект EV + Pembro — синдром сухого глаза — сухой кератоконъюнктивит ; при этом у 24% пациентов описана сухость глаз любой степени. Среди получавших монотерапию EV этот показатель выше —около 40%. При одном пембролизумабе глазные эффекты реже и чаще представляют собой иммуноопосредованное воспаление глаз — например, увеит, склерит, эписклерит.

Механизм глазных реакций: Связанные с EV сухость глаз и кератит объясняют тем, что белок Nectin-4 присутствует также в глазном эпителии и слёзных железах . Связываясь с этими зонами, EV может оказывать прямую цитотоксичность и уменьшать секрецию слезы. Нарушение слёзной плёнки повышает чувствительность роговицы и может вызывать жжение, резь, затуманивание зрения и светобоязнь .

Глазные эффекты пембролизумаба связаны с иммунными воспалительными реакциями из-за чрезмерной активации иммунитета . В частности, увеит, склерит и неврит зрительного нерва относятся к серьёзным воспалительным осложнениям, возможным при иммунотерапии.

Ведение глазных реакций: Стратегию выбирают по тяжести. Лёгкие симптомы обычно контролируются местно, а серьёзное воспаление может требовать иммуносупрессии.

Практические и профилактические меры:

• Для предотвращения сухости и лёгкого дискомфорта
  • капли искусственной слезы следует применять регулярно.
  • Влажность воздуха нужно повышать, особенно внимательно относясь к кондиционированному и сухому воздуху.
  • Следует избегать длительного взгляда на экран и привыкать часто моргать.
• Сухость глаз и контактные линзы:
  • Вызванный EV синдром сухого глаза может затруднять ношение контактных линз.
  • Недостаток слезы может приводить к прилипанию линз, дискомфорту и микроповреждениям глазной поверхности.
  • Это может повышать риск повреждения роговицы, инфекции и кератита — воспаления роговицы.
  • Планирующие контактные линзы пациенты должны предварительно проконсультироваться с офтальмологом.
  • При сухости глаз следует предпочитать однодневные одноразовые линзы.
  • Если сухость выражена, вместо линз очки с диоптриями могут быть безопаснее.
• Для уменьшения повреждения роговицы при EV:
  • Пациенты должны при ощущении инородного тела или чувствительности к свету немедленно сообщать об этом.
  • Осмотры глаз должны быть регулярными, особенно при длительном лечении EV.
• При иммунных глазных эффектах — увеите, склерите:
  • Если замечены внезапная потеря зрения или сильное покраснение глаза, пациента следует немедленно направить к офтальмологу для консультации.
  • В лёгких случаях можно применять местные кортикостероидные капли, а в тяжёлых — системные кортикостероиды и иммуносупрессанты для лечения.
  • Пембролизумаб в зависимости от тяжести можно временно приостановить или окончательно отменить.

Таким образом, глазные реакции комбинации обычно лёгкие и контролируются поддержкой. Однако изредка развивается серьёзное воспаление, способное привести к потере зрения, поэтому ранняя диагностика и вмешательство крайне важны. Пациентов нужно информировать о здоровье глаз и подчёркивать необходимость обращения к врачу при малейшем изменении зрения, светобоязни или глазной боли.

Другие иммунные и системные побочные эффекты

Помимо подробно описанных кожных, неврологических, метаболических и лёгочных реакций EV + Pembro может вызывать другие побочные эффекты ингибиторов иммунных контрольных точек . Частые при одном пембролизумабе эндокринные нарушения возможны и при комбинации. Например, гипотиреоз — недостаточность щитовидной железы — возникает у 10-20% получающих иммунотерапию и может проявляться слабостью, набором веса и непереносимостью холода. Обычно он постоянный и легко контролируется заместительным левотироксином. Гипертиреоз также возможен с последующим истощением щитовидной железы и переходом в гипотиреоз. Надпочечниковая недостаточность — первичный адреналит — или гипофизит — воспаление гипофиза, особенно более частое при сочетании иммунотерапевтических средств, — более редкие, но серьёзные иммунные нарушения. Поэтому рекомендуются регулярные анализы функции щитовидной железы и при необходимости контроль кортизола в динамике. При необъяснимой усталости, снижении давления или электролитном дисбалансе нужна эндокринологическая оценка.

Желудочно-кишечные иммунные реакции тоже нельзя игнорировать. Хотя EV сам вызывает диарею, иммунный колит может быть отдельным состоянием. При тяжёлой кровавой диарее, боли в животе и температуре Pembro нужно отменить и подавлять иммунитет высокими дозами кортикостероидов. Кроме того, повышение печёночных ферментов при комбинации часто: рост AST/ALT у ~60-75% пациентов, преимущественно лёгкий. Обычно он бессимптомен и обнаруживается анализами. Однако изредка возникает иммунный гепатит с риском желтухи и печёночной недостаточности. Поэтому нужны периодические печёночные тесты; превышение ALT или AST верхней границы нормы в 3-5 раз требует внимательной оценки. Также редки, но возможны характерные для иммунотерапии гематологические и почечные эффекты, например гемолитическая анемия и нефрит, в том числе при комбинации.

При всех этих возможных иммунных реакциях важны внимательное наблюдение и междисциплинарный подход . При необходимости онколог должен сотрудничать с эндокринологом, гастроэнтерологом и нефрологом. До лечения пациенту нужно объяснить, что иммунотерапия способна затрагивать почти любой орган, но большинство реакций обратимы при раннем выявлении и подходящей терапии. Осведомлённость помогает подготовиться и пациенту, и команде.

Ключевые меры профилактики побочных эффектов EV + Pembro

Для уменьшения и контроля побочных эффектов нужны следующие меры:

1. Профилактика кожных реакций

   • Регулярно применяйте увлажняющие средства и барьерные кремы для кожи.
   • Солнцезащитное средство помогает защитить кожу от раздражения.
   • При ранних признаках сыпи применяйте местные стероидные кремы и антигистаминные.

2. Уменьшение периферической нейропатии

   • Во время лечения используйте методы охлаждения кистей и стоп для профилактики.
   • При прогрессировании онемения или потери чувствительности снижение дозы EV либо перерыв должны быть рассмотрены.

3. Контроль риска гипергликемии и диабета

   • Контроль сахара перед лечением и регулярные измерения глюкозы обязательны.
   • Питание с низким содержанием углеводов и упражнения должны рекомендоваться.
   • При сахаре выше 250 mg/dL дозу EV откладывают и применяют инсулин или пероральные сахароснижающие препараты.

4. Снижение риска пневмонита — инфекции лёгких

   • При кашле, одышке, температуре нужно немедленно сообщить врачу.
   • Ранняя визуализация лёгких нужна для оценки риска.
   • При умеренных и тяжёлых случаях высокие дозы кортикостероидов следует начать для лечения.

5. Глазные реакции и защитные меры

   • Капли искусственной слезы помогают предотвращать сухость глаз.
   • При глазной боли, светобоязни или затуманивании зрения обратитесь к офтальмологу.

6. Общее наблюдение и активное ведение

   • Распознавать и сообщать ранние признаки побочных эффектов важно.
   • Регулярные анализы крови и проверки функций органов должны проводиться.
   • Раннее вмешательство при побочных эффектах должно помогать сохранять возможность лечения.

Эти меры могут позволить безопасно и эффективно продолжать EV + Pembro.