Neue Generation neoantigengerichteter TIL-Therapie erstmals bei gastrointestinalen Tumoren wirksam

Gastrointestinale (GI) Tumoren gehören weltweit zu den häufigsten Ursachen krebsbedingter Todesfälle. Insbesondere für Menschen mit metastasierter Erkrankung, die gegen Standardbehandlungen resistent ist, werden neue Therapien benötigt. Daher sind die jüngsten Fortschritte in der Immuntherapie von großer Bedeutung, insbesondere innovative Ansätze, bei denen neoantigenspezifische tumorinfiltrierende Lymphozyten (TIL) mit Pembrolizumab kombiniert werden.

Eine am 1. April 2025 in Nature Medicine veröffentlichte klinische Phase-2-Studie zeigte, dass neoantigenspezifische TIL in Kombination mit Pembrolizumab bei GI-Tumoren klinisch relevante Ansprechraten erzielen. Die vorläufigen Ergebnisse gelten insbesondere für Menschen, deren Tumoren auf frühere Behandlungen nicht angesprochen haben, als vielversprechende Entwicklung.

Worin unterscheidet sich der Ansatz von bisherigen TIL-Therapien?

Die derzeit einzige von der FDA zugelassene TIL-Therapie, Lifileucel, wird nur beim fortgeschrittenen Melanom eingesetzt und gilt bei GI-Tumoren als unwirksam. Ein wesentlicher Grund dafür ist, dass die bei GI-Tumoren eingesetzten TIL meist aus nicht reaktiven oder „erschöpften“ T-Zellen bestehen.

Der Studienleiter Dr. Frank J. Lowery und sein Team entwickelten ein neues Verfahren, um dieses Problem zu überwinden: Dabei werden TIL ausgewählt und vermehrt, die auf patientenspezifische Neoantigene reagieren. Dieses Verfahren hatte zuvor in einer Fallstudie bei einem Patienten mit Bauchspeicheldrüsenkrebs ein anhaltendes Ansprechen über etwa 3 Jahre ermöglicht.

Studiendesign und Einzelheiten

An dieser monozentrischen, nicht randomisierten Phase-2-Studie nahmen 91 Patientinnen und Patienten teil. Alle hatten mikrosatellitenstabile GI-Tumoren, die gegen Standardtherapien resistent waren. Untersucht wurden verschiedene GI-Tumorarten, darunter kolorektale Tumoren, Pankreas-, Gallenwegs- (Cholangiokarzinom), Magen-, Speiseröhren- und Ampullenkarzinome.

Die Studienteilnehmenden wurden drei Behandlungsgruppen zugeordnet:

• Therapie mit nicht ausgewählten TIL aus der Gesamtpopulation (18 Patienten)

• Therapie mit ausgewählten, auf Neoantigene reagierenden TIL (39 Patienten)

• Therapie mit ausgewählten, auf Neoantigene reagierenden TIL in Kombination mit Pembrolizumab (34 Patienten)

Alle erhielten eine lymphozytendepletierende Chemotherapie und hoch dosiertes IL-2. Hauptziel der Studie war die Bewertung des objektiven Tumoransprechens.

Bemerkenswerte Studienergebnisse

Die objektiven Ansprechraten der Studie waren bemerkenswert:

• Ansprechrate in der Gruppe mit nicht ausgewählten TIL: 0%

• Ansprechrate in der Gruppe mit neoantigenselektierten TIL: 7,7%

• Ansprechrate in der Gruppe mit neoantigenselektierten TIL und zusätzlichem Pembrolizumab: 23,5%

Hervorgehoben wurde insbesondere, dass die zusätzliche Gabe von Pembrolizumab entscheidend sei, um die „Erschöpfung“ der T-Zellen zu verhindern und die Ansprechraten deutlich zu erhöhen. Die längste Ansprechdauer betrug bis zu 70 Monate.

Nebenwirkungen und Sicherheit

In der Studie trat bei allen Patientinnen und Patienten mindestens eine Nebenwirkung vom Grad 3 oder höher auf. Die meisten dieser Nebenwirkungen waren auf die Chemotherapie und die hoch dosierte IL-2-Therapie zurückzuführen. 10% benötigten eine intensivmedizinische Versorgung, und ein Patient starb an einer adenoviralen Hepatitis. Zu den mit Pembrolizumab verbundenen Nebenwirkungen gehörten eine mit Steroiden beherrschbare Pneumonitis und eine therapierefraktäre Kolitis.

Dies zeigt, dass neben der Wirksamkeit auch die Sicherheit und Verträglichkeit der Therapie sorgfältig beurteilt werden müssen.

Wann ist mit einer FDA-Zulassung zu rechnen?

Der leitende Prüfarzt Dr. Steven A. Rosenberg bezeichnet die Ergebnisse als wegweisend, weist jedoch darauf hin, dass eine FDA-Zulassung dieser Therapie noch einige Jahre dauern werde. Als wahrscheinlichstes Einsatzgebiet gelten derzeit mikrosatellitenstabile GI-Tumoren, die gegen Standardbehandlungen resistent sind.

Das Team arbeitet weiter daran, die Behandlungsabläufe zu optimieren, mehr Neoantigene anzusteuern und die TIL-Herstellung zu beschleunigen. Die Forschenden berichten, dass die Ansprechraten auf über 40% steigen, wenn drei oder mehr Neoantigene als Ziel dienen.

Einordnung

Diese Studie deutet auf einen grundlegenden Paradigmenwechsel für die Zukunft der Immuntherapie gastrointestinaler Tumoren hin. Wenn die Ergebnisse in weiteren Studien bestätigt werden, könnte Menschen mit resistenten GI-Tumoren, für die die bisherigen Behandlungsmöglichkeiten nicht ausreichen, erstmals eine klinisch relevante Behandlungsoption angeboten werden.

Die Anwendbarkeit der TIL-Therapie bei verschiedenen Krebsarten findet zunehmend Beachtung. Insbesondere bei gastrointestinalen Tumoren, die auf Standardtherapien nicht ansprechen, könnte dieser Ansatz wirksam sein. Hohe Kosten, ein komplexer Herstellungsprozess und die Tatsache, dass die Methode nicht für alle Betroffenen geeignet ist, gehören jedoch zu den wesentlichen Einschränkungen bei der Integration in den klinischen Alltag.

Vor- und Nachteile gegenüber bisherigen Therapien

Zu den Vorteilen dieser innovativen Behandlung gehören eine individuell zielgerichtete Immuntherapie und die Möglichkeit eines lang anhaltenden klinischen Ansprechens. Als Nachteile stehen die Komplexität des Behandlungsablaufs, hohe Kosten, die zeitaufwendige Zellherstellung und Schwierigkeiten bei der Patientenauswahl im Vordergrund.

Die Studie gilt als besonders wichtiger Schritt hin zu vielversprechenden Ergebnissen bei GI-Tumoren. Zugleich wird betont, dass diese durch groß angelegte, multizentrische Studien untermauert werden müssen.