نسل تازهٔ درمان TIL هدف‌گیرندهٔ نئوآنتی‌ژن، نخستین بار در سرطان‌های گوارشی مؤثر شد

سرطان‌های گوارشی (GI) از علت‌های مهم مرگ ناشی از سرطان در جهان‌اند. به‌ویژه بیماران متاستاتیکِ مقاوم به درمان استاندارد به روش‌های تازه نیاز دارند. ازاین‌رو پیشرفت‌های اخیر ایمنی‌درمانی، به‌خصوص روش‌های نوآورانهٔ ترکیب پمبرولیزوماب با لنفوسیت‌های نفوذکننده به تومور (TIL) اختصاصی نئوآنتی‌ژن، اهمیت زیادی دارند.

در 1 آوریل 2025، Nature Medicine کارآزمایی بالینی فاز-2 منتشر کرد که نشان داد استفادهٔ هم‌زمان از TILهای اختصاصی نئوآنتی‌ژن و پمبرولیزوماب، در سرطان‌های گوارشی پاسخ‌های بالینی معناداری ایجاد می‌کند. نتایج مقدماتی به‌ویژه برای بیماران بی‌پاسخ به درمان‌های قبلی، پیشرفتی امیدبخش ارزیابی می‌شوند.

چه تفاوتی با درمان‌های پیشین TIL دارد؟

تنها درمان TIL که اکنون تأیید FDA دارد، lifileucel، فقط در ملانومای پیشرفته استفاده می‌شود و در سرطان‌های گوارشی مؤثر شناخته نشده است. علت اصلی این است که TILهای مورد استفاده در این سرطان‌ها معمولاً از سلول‌های T غیرواکنشگر یا «خسته» تشکیل می‌شوند.

دکتر Frank J. Lowery و گروهش برای حل این مشکل، روشی تازه برای انتخاب و تکثیر TILهای واکنشگر به نئوآنتی‌ژن‌های اختصاصی بیمار توسعه دادند. این روش در یک مطالعهٔ موردی پیشین، در بیماری مبتلا به سرطان لوزالمعده، پاسخی پایدار با دوام حدود 3 سال ایجاد کرده بود.

طراحی و جزئیات پژوهش

در این مطالعهٔ تک‌مرکزی و غیرتصادفی فاز-2، 91 بیمار شرکت کردند. همهٔ آنان سرطان گوارشی با پایداری ریزماهواره‌ای و مقاوم به درمان استاندارد داشتند. سرطان‌های گوناگون گوارشی شامل کولورکتال، لوزالمعده، مجاری صفراوی (کلانژیوکارسینوم)، معده، مری و آمپول واتر بررسی شدند.

شرکت‌کنندگان به سه گروه درمانی جدا تقسیم شدند:

• درمان TIL توده‌ای و انتخاب‌نشده (18 بیمار)

• درمان TIL انتخاب‌شدهٔ واکنشگر به نئوآنتی‌ژن (39 بیمار)

• درمان TIL انتخاب‌شدهٔ واکنشگر به نئوآنتی‌ژن همراه پمبرولیزوماب (34 بیمار)

همهٔ بیماران شیمی‌درمانی کاهندهٔ لنفوسیت و IL-2 با دوز بالا دریافت کردند. هدف اصلی مطالعه ارزیابی پاسخ عینی تومور بود.

نتایج چشمگیر مطالعه

میزان پاسخ عینی در نتایج پژوهش بسیار قابل توجه بود:

• میزان پاسخ در گروه TIL انتخاب‌نشده: 0%

• میزان پاسخ در گروه TIL انتخاب‌شده بر اساس نئوآنتی‌ژن: 7,7%

• میزان پاسخ در گروه TIL انتخاب‌شده بر اساس نئوآنتی‌ژن با افزودن پمبرولیزوماب: 23,5%

تأکید شد افزودن پمبرولیزوماب برای جلوگیری از «فرسودگی» سلول T مهم است و میزان پاسخ را به‌طور قابل‌توجهی افزایش می‌دهد. طولانی‌ترین پاسخ تا 70 ماه ادامه یافت.

عوارض و ایمنی

در همهٔ بیماران دست‌کم یک عارضهٔ درجهٔ 3 یا بالاتر دیده شد. بیشتر این عوارض به شیمی‌درمانی و IL-2 با دوز بالا مربوط بودند. 10% بیماران به مراقبت ویژه نیاز داشتند و یک بیمار به‌علت هپاتیت آدنوویروسی درگذشت. از عوارض مرتبط با پمبرولیزوماب، پنومونیت قابل‌کنترل با استروئید و کولیت مقاوم به درمان بودند.

این وضعیت نشان می‌دهد افزون بر اثربخشی، ایمنی و تحمل‌پذیری درمان نیز باید با دقت ارزیابی شوند.

فرایند تأیید FDA چه زمانی خواهد بود؟

دکتر Steven A. Rosenberg، پژوهشگر اصلی، می‌گوید نتایج پیشگامانه‌اند و تا تأیید این درمان از سوی FDA چند سال دیگر زمان لازم است. در حال حاضر، محتمل‌ترین کاربرد آن سرطان‌های گوارشی پایدار از نظر ریزماهواره و مقاوم به درمان استاندارد است.

گروه پژوهش برای بهینه کردن روند درمان، هدف‌گیری نئوآنتی‌ژن‌های بیشتر و سریع‌تر کردن تولید TIL کار می‌کند. پژوهشگران می‌گویند با هدف‌گیری سه نئوآنتی‌ژن یا بیشتر، میزان پاسخ از 40% فراتر رفته است.

دیدگاه

این مطالعه نشان‌دهندهٔ تغییری بنیادی در نگاه به آیندهٔ ایمنی‌درمانی سرطان‌های گوارشی است. اگر نتایج با پژوهش‌های بیشتر تأیید شوند، ممکن است برای نخستین بار گزینه‌ای درمانی معنادار برای بیماران سرطان گوارشیِ مقاوم فراهم شود که درمان‌های موجود برایشان کافی نیستند.

امکان کاربرد TIL در سرطان‌های مختلف پیوسته بیشتر جلب توجه می‌کند. به‌ویژه در سرطان‌های گوارشی بی‌پاسخ به درمان استاندارد، این رویکرد ممکن است مؤثر باشد. اما هزینهٔ زیاد، فرایند پیچیدهٔ تولید و مناسب نبودن برای همهٔ بیماران، از محدودیت‌های مهم ورود آن به عملکرد بالینی‌اند.

مزایا و معایب نسبت به درمان‌های موجود

از مزایای این درمان نوآورانه، ایمنی‌درمانی هدفمند اختصاصی بیمار و پاسخ بالینی درازمدت است. در مقابل، پیچیدگی روند درمان، هزینهٔ بالا، تولید زمان‌بر سلول و دشواری انتخاب بیمار از معایب مهم‌اند.

این مطالعه به‌دلیل نتایج امیدبخش سرطان‌های گوارشی، گامی بسیار مهم ارزیابی می‌شود؛ اما بر ضرورت پشتیبانی آن با مطالعات گسترده و چندمرکزی تأکید شده است.