Неоантиген-направленная TIL-терапия нового поколения впервые показала эффективность при раке ЖКТ

Рак желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) относится к ведущим причинам смерти от онкологических заболеваний во всем мире. Новые методы лечения особенно необходимы пациентам с метастатическим заболеванием, устойчивым к стандартной терапии. Поэтому большое значение имеют последние достижения иммунотерапии, в частности инновационные подходы с сочетанием специфичных к неоантигенам лимфоцитов, инфильтрирующих опухоль (TIL) , и пембролизумаба.

1 апреля 2025 года в журнале Nature Medicine было опубликовано клиническое исследование фазы 2, показавшее, что применение неоантиген-специфичных TIL вместе с пембролизумабом обеспечивает значимые клинические ответы при раке ЖКТ. Предварительные результаты рассматриваются как обнадеживающее достижение, особенно для пациентов, не ответивших на предшествующее лечение.

Чем этот подход отличается от предшествующей TIL-терапии?

Единственный одобренный FDA на сегодняшний день вариант TIL-терапии, lifileucel, применяется только при распространенной меланоме и, как известно, неэффективен при раке ЖКТ. Основная причина заключается в том, что используемые при раке ЖКТ TIL обычно состоят из нереактивных или «истощенных» T-клеток.

Руководитель исследования д-р Frank J. Lowery и его коллеги разработали новый метод отбора и размножения TIL, реактивных в отношении специфичных для пациента неоантигенов. В ранее описанном клиническом случае этот метод обеспечил стойкий ответ продолжительностью около 3 лет у пациента с раком поджелудочной железы.

Дизайн и подробности исследования

В этом одноцентровом нерандомизированном исследовании фазы 2 участвовал 91 пациент . У всех участников был микросателлитно-стабильный рак ЖКТ, устойчивый к стандартному лечению. Исследовались различные опухоли ЖКТ: колоректальный рак, рак поджелудочной железы, желчных протоков (холангиокарцинома), желудка, пищевода и ампулы.

Участников разделили на три группы лечения:

• Терапия общей популяцией неотобранных TIL (18 пациентов)

• Терапия отобранными TIL, реактивными к неоантигенам (39 пациентов)

• Терапия отобранными TIL, реактивными к неоантигенам, в сочетании с пембролизумабом (34 пациента)

Всем пациентам проводили лимфодеплетирующую химиотерапию и вводили высокие дозы IL-2. Основной целью была оценка объективного опухолевого ответа.

Впечатляющие результаты исследования

Полученные показатели объективного ответа привлекли большое внимание:

• Частота ответа в группе неотобранных TIL: 0%

• Частота ответа в группе TIL, отобранных по реактивности к неоантигенам: 7,7%

• Частота ответа в группе TIL, отобранных по реактивности к неоантигенам, с добавлением пембролизумаба: 23,5%

Подчеркивается, что добавление пембролизумаба особенно важно для предотвращения «истощения» T-клеток и существенно повышает частоту ответа. Самый длительный ответ достиг 70 месяцев.

Побочные эффекты и безопасность

У всех пациентов наблюдался как минимум один побочный эффект 3-й степени или выше. Большинство этих явлений было связано с химиотерапией и высокими дозами IL-2. Интенсивная терапия потребовалась 10% пациентов; один пациент умер от аденовирусного гепатита. Среди побочных эффектов пембролизумаба были пневмонит, контролировавшийся стероидами, и устойчивый к лечению колит.

Это показывает, что безопасность и переносимость требуют столь же тщательной оценки, как и эффективность.

Когда возможно одобрение FDA?

Главный исследователь д-р Steven A. Rosenberg отмечает, что результаты являются пионерскими, а до одобрения этой терапии FDA потребуется еще несколько лет. Сейчас наиболее вероятной областью применения считается микросателлитно-стабильный рак ЖКТ, устойчивый к стандартной терапии.

Команда продолжает работу над оптимизацией лечения, расширением числа неоантигенных мишеней и ускорением производства TIL. Исследователи сообщают, что при воздействии на три и более неоантигена частота ответа превышает 40%.

Комментарий

Исследование указывает на глубокую смену парадигмы в будущем иммунотерапии рака ЖКТ. Если результаты подтвердятся в дальнейших исследованиях, это может впервые обеспечить значимый вариант лечения пациентов с резистентным раком ЖКТ, для которых существующих возможностей недостаточно.

Возможность применения TIL-терапии при разных видах рака привлекает все больше внимания. Этот подход может быть эффективен, в частности, при раке ЖКТ, не отвечающем на стандартное лечение. Однако высокая стоимость, сложное производство и невозможность применения у каждого пациента остаются важными ограничениями внедрения в клиническую практику.

Преимущества и недостатки по сравнению с существующими методами лечения

К преимуществам инновационного подхода относятся персонализированная таргетная иммунотерапия и возможность длительного клинического ответа. Недостатки — сложность лечения, высокая стоимость, длительное производство клеток и трудности отбора пациентов.

Исследование рассматривается как чрезвычайно важный шаг к обнадеживающим результатам при раке ЖКТ, однако подчеркивается необходимость крупных многоцентровых исследований.