Terapia TIL de nouă generație, țintită pe neoantigene, eficientă pentru prima dată în cancerele gastrointestinale

Cancerele gastrointestinale (GI) sunt printre principalele cauze ale deceselor oncologice la nivel mondial. Sunt necesare terapii noi, în special pentru pacienții cu boală metastatică rezistentă la tratamentele standard. De aceea, progresele recente în imunoterapie, mai ales metodele inovatoare care combină limfocitele infiltrante tumorale (TIL) specifice neoantigenelor cu pembrolizumab, au o mare importanță.

La 1 aprilie 2025, în revista Nature Medicine a fost publicat un studiu clinic de fază 2 care a arătat că utilizarea TIL specifice neoantigenelor împreună cu pembrolizumab a produs răspunsuri clinice semnificative în cancerele GI. Rezultatele preliminare sunt considerate promițătoare, în special pentru pacienții fără răspuns la tratamentele anterioare.

Prin ce diferă de terapiile TIL anterioare?

Singura terapie TIL aprobată în prezent de FDA, lifileucel, este utilizată numai în melanomul avansat și se știe că nu este eficientă în cancerele GI. Motivul principal este că TIL utilizate în aceste cancere sunt de obicei celule T nereactive sau „obosite”.

Pentru a depăși această problemă, dr. Frank J. Lowery și echipa sa au dezvoltat o metodă nouă de selectare și multiplicare a TIL reactive la neoantigenele specifice pacientului. Într-un studiu de caz anterior, metoda a permis obținerea unui răspuns durabil de aproximativ 3 ani la un pacient cu cancer pancreatic.

Designul și detaliile cercetării

În acest studiu de fază 2, unicentric și nerandomizat, au fost incluși 91 de pacienți . Toți aveau cancere GI stabile microsatelitar și rezistente la terapiile standard. Au fost studiate diferite tipuri de cancer GI: colorectal, pancreatic, de căi biliare (colangiocarcinom), gastric, esofagian și ampular.

Participanții au fost împărțiți în trei grupuri terapeutice:

• Terapie cu TIL în masă, neselectate (18 pacienți)

• Terapie cu TIL selectate, reactive la neoantigene (39 de pacienți)

• Terapie cu TIL selectate, reactive la neoantigene, combinată cu pembrolizumab (34 de pacienți)

Toți pacienții au primit chimioterapie limfodepletivă și IL-2 în doze mari. Obiectivul principal a fost evaluarea răspunsului tumoral obiectiv.

Rezultatele remarcabile ale studiului

Ratele de răspuns obiectiv obținute au fost remarcabile:

• Rata de răspuns în grupul cu TIL neselectate: 0%

• Rata de răspuns în grupul cu TIL selectate pe neoantigene: 7,7%

• Rata de răspuns în grupul cu TIL selectate pe neoantigene plus pembrolizumab: 23,5%

S-a subliniat în special că adăugarea pembrolizumabului este esențială pentru prevenirea „epuizării” celulelor T și crește semnificativ ratele de răspuns. Cea mai lungă durată de răspuns a ajuns la 70 de luni.

Reacții adverse și siguranță

Toți pacienții au prezentat cel puțin o reacție adversă de gradul 3 sau mai mare. Majoritatea au fost legate de chimioterapia și IL-2 în doze mari administrate. 10% dintre pacienți au necesitat îngrijire în terapie intensivă, iar un pacient a decedat din cauza hepatitei adenovirale. Reacțiile adverse asociate pembrolizumabului au inclus pneumonită controlabilă cu corticosteroizi și colită rezistentă la tratament.

Aceasta arată că siguranța și tolerabilitatea trebuie evaluate la fel de atent ca eficacitatea tratamentului.

Când ar putea avea loc aprobarea FDA?

Investigatorul principal, dr. Steven A. Rosenberg, precizează că aceste rezultate sunt de pionierat și că vor mai trece câțiva ani până la aprobarea tratamentului de către FDA. În prezent, cel mai probabil domeniu de utilizare pare să fie reprezentat de cancerele GI stabile microsatelitar și rezistente la tratamentele standard.

Echipa continuă să optimizeze tratamentul, să țintească mai multe neoantigene și să accelereze producția TIL. Cercetătorii afirmă că, atunci când sunt țintite trei sau mai multe neoantigene, ratele de răspuns depășesc 40%.

Comentariu

Acest studiu indică o schimbare profundă de paradigmă pentru viitorul imunoterapiei în cancerele gastrointestinale. Dacă rezultatele vor fi confirmate prin studii ulterioare, pentru prima dată ar putea fi oferită o opțiune terapeutică relevantă pacienților cu cancere GI rezistente, la care terapiile actuale sunt insuficiente.

Aplicabilitatea terapiei TIL în diferite cancere atrage tot mai multă atenție. Abordarea poate fi eficientă în special în cancerele gastrointestinale care nu răspund tratamentelor standard. Însă costul ridicat, procesul complex de producție și imposibilitatea aplicării la orice pacient sunt limitări importante pentru integrarea în practica clinică.

Avantaje și dezavantaje față de tratamentele actuale

Avantajele terapiei inovatoare includ imunoterapia țintită personalizată și obținerea unor răspunsuri clinice de lungă durată. În schimb, complexitatea tratamentului, costurile mari, producția celulară care necesită timp și dificultățile selecției pacienților constituie principalele dezavantaje.

Studiul este considerat un pas foarte important prin rezultatele promițătoare în cancerele GI, dar se subliniază necesitatea susținerii sale prin studii ample, multicentrice.