Neue Therapie bei c-MET-positivem Lungenkrebs: Telisotuzumab Vedotin erhält FDA-Zulassung

Erste FDA-Zulassung direkt gegen eine „hohe c-MET-Proteinexpression“

Am 14. Mai 2025 erteilte die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA dem Antikörper-Wirkstoff-Konjugat Telisotuzumab Vedotin-tllv (Handelsname Emrelis, AbbVie Inc.) eine Zulassung für Patienten mit nichtkleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) mit hoher c-MET-Proteinexpression im Rahmen des beschleunigten Zulassungsverfahrens.

Für Patienten  nach vorausgegangener systemischer Therapie, mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem, nichtplattenepithelialem NSCLC gilt diese Zulassung.

Diese Entwicklung ist für Patienten mit NSCLC aus der biologischen Untergruppe, die mit dem zuvor nicht gezielt behandelbaren c-MET-Protein verbunden ist, eine bedeutende Neuerung: Sie stellt die erste Zulassung eines Antikörper-Mikrotubuli-Inhibitor-Konjugats dar.

Die Bedeutung der c-MET-Expression bei nichtkleinzelligem Lungenkrebs

Der c-MET-Rezeptor (mesenchymal-epithelial transition) ist ein Tyrosinkinaserezeptor, der Prozesse wie Zellwachstum, Überleben, Migration und Angiogenese reguliert. Das normalerweise an der Gewebeheilung beteiligte Protein wird bei bestimmten Krebsarten überexprimiert oder weist strukturell aktivierende Mutationen auf.

Wie ist c-MET bei NSCLC ausgeprägt?

• Bei ungefähr 25–30% der NSCLC-Patienten lässt sich eine c-MET-Expression nachweisen.

• „Hohe c-MET-Expression“ ist definiert als starke (3+) immunhistochemische Färbung (IHC) in mehr als 50% der Tumorzellen.

• Bei Überexpression des c-MET-Proteins können Tumorzellen invasiver, metastatischer und therapieresistenter werden.

Nachweismethode: Zulassung einer Begleitdiagnostik

Zusammen mit dieser Zulassung genehmigte die FDA am selben Tag auch den IHC-Test VENTANA MET (SP44) RxDx Assay . Er soll das Ausmaß der c-MET-Proteinexpression bestimmen und geeignete Patienten für eine Behandlung mit Emrelis identifizieren.

Emrelis (Telisotuzumab Vedotin): Wie wirkt es?

Telisotuzumab Vedotin ist ein aus einem gegen den c-MET-Rezeptor entwickelten monoklonalen Antikörper und einem Mikrotubuli-Inhibitor (MMAE) gebildetes Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC).

Dieses Konjugat hat zwei grundlegende Wirkmechanismen:

1. Es bindet an c-MET und gelangt dadurch selektiv in die Zelle.

2. Nach der Aufnahme in die Zelle wird das gebundene MMAE freigesetzt . Es stört die Mikrotubuli-Polymerisation und löst dadurch Apoptose (programmierten Zelltod) in der Tumorzelle aus.

Dadurch werden nur Zellen mit hoher c-MET-Expression angegriffen und gesunde Gewebe weniger beeinträchtigt.

FDA-Zulassung auf Grundlage der LUMINOSITY-Studie

Die FDA-Zulassung beruht auf Daten der LUMINOSITY-Studie . In dieser multizentrischen, offenen Studie wurden Patienten mit folgenden Merkmalen untersucht:

• EGFR-Wildtyp, nichtplattenepitheliales NSCLC,

• Hohe c-MET-Expression

• Vorausgegangene systemische Therapie
  Insgesamt wurden 84 Patienten beurteilt.

Wichtigste Ergebnisse:

• Objektive Ansprechrate (ORR): 35% (95% CI: 24–46)

• Ansprechdauer (DOR): Median 7,2 Monate (95% CI: 4,2–12)

Diese Daten gelten als klinisch relevant, insbesondere angesichts der begrenzten Behandlungsmöglichkeiten in dieser Untergruppe.

Nebenwirkungen und Sicherheitsprofil

Die häufigsten Nebenwirkungen in der gepoolten Sicherheitsanalyse waren:

• Periphere Neuropathie

• Müdigkeit

• Appetitlosigkeit

• Periphere Ödeme

Zu den Laborwertabweichungen vom Grad 3–4 gehörten Lymphozytopenie, Hyperglykämie, erhöhte Transaminasen, erniedrigtes Phosphat und Hyponatriämie.

Dosierung und Anwendung

• Dosis: 1,9 mg/kg (höchstens 190 mg)

• Anwendung: IV-Infusion alle 2 Wochen

• Behandlungsdauer: Bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten nicht tolerierbarer Toxizität.

Gab es eine frühere FDA-Zulassung?

Dies ist die erste FDA-Zulassung für Telisotuzumab Vedotin. Im Rahmen der klinischen Entwicklung wird das Arzneimittel jedoch auch für andere Indikationen wie Leber- und Magenkrebs untersucht, insbesondere zur gezielten Behandlung c-MET-positiver Tumoren.

c-MET-gerichtete Therapien

Bei Lungenkrebs mit hohem c-MET-Protein gibt es bereits von der FDA zugelassene Therapien; sie richten sich jedoch meist gegen genetische Veränderungen wie MET-Genamplifikation oder MET-Exon-14-Skipping-Mutationen . Die direkt auf eine „hohe c-MET-Proteinexpression“ gerichtete erste FDA-Zulassung wurde am 14. Mai 2025 für Telisotuzumab Vedotin (Emrelis) erteilt.

Frühere FDA-Zulassungen: MET-gerichtete Therapien

1. Capmatinib (Tabrecta)

   • FDA-Zulassung: Mai 2020

   • Indikation: NSCLC mit MET-Exon-14-Skipping-Mutation

   • Hinweis: Richtet sich gegen die genetische Mutation, nicht gegen die c-MET-Proteinexpression.

2. Tepotinib (Tepmetko)

   • FDA-Zulassung: Februar 2021 (beschleunigte Zulassung)

   • Indikation: Fortgeschrittenes NSCLC mit MET-Exon-14-Skipping-Mutation

   • Hinweis: Auch hier erfolgt die Auswahl anhand der Mutation und nicht der Proteinexpression.

3. Crizotinib (Xalkori)

   • FDA-Zulassung: Begrenzte Anwendung bei MET-Amplifikationen; die wesentlichen Zulassungen betreffen ROS1 und ALK.

   • Hinweis: Es gibt Studien bei Patienten mit MET-Amplifikation, jedoch keine spezifische FDA-Zulassung in diesem Zusammenhang.

Zusammengefasst:

• Mit Telisotuzumab Vedotin (Emrelis), das sich gegen hohe c-MET-Proteinexpression (IHC-Färbung 3+ in mehr als 50%) richtet, steht Patienten mit NSCLC erstmals eine zugelassene Therapie zur Verfügung.
• Frühere Zulassungen konzentrierten sich auf genetische MET-Veränderungen (Mutation oder Amplifikation) und nicht auf die Überexpression auf Proteinebene.

Fazit und klinische Bedeutung

Diese Zulassung ist für die Untergruppe des NSCLC mit hoher c-MET-Expression von großer Bedeutung, weil sie die Behandlungsmöglichkeiten in dieser Gruppe erweitert.
Dieses zielgerichtete intelligente Molekül bietet Patienten nach vorausgegangener systemischer Therapie mit begrenztem Erfolg herkömmlicher Behandlungswege, zusammen mit einem präzisen diagnostischen Test einen personalisierten Behandlungsansatz an.