Tratament nou în cancerul pulmonar c-MET pozitiv: telisotuzumab vedotin a primit aprobarea FDA

Prima aprobare FDA care țintește direct „expresia ridicată a proteinei c-MET”

14 mai 2025 este data la care Administrația pentru Alimente și Medicamente din SUA (FDA) a aprobat telisotuzumab vedotin-tllv (denumire comercială Emrelis, AbbVie Inc.), un conjugat anticorp-medicament, prin programul de aprobare accelerată, pentru pacienți cu cancer pulmonar non-microcelular (CPNMC) cu expresie ridicată a proteinei c-MET .

Aprobarea se aplică pacienților  care au primit anterior tratament sistemic, cu CPNMC non-scuamos, local avansat sau metastatic .

Această evoluție reprezintă o inovație importantă pentru pacienții cu CPNMC din subgrupul biologic asociat proteinei c-MET , care anterior nu putea fi țintită, prin aprobarea primului conjugat anticorp–inhibitor al microtubulilor .

Importanța expresiei c-MET în cancerul pulmonar non-microcelular

Receptorul c-MET (mesenchymal-epithelial transition) este un receptor tirozin-kinazic care reglează procese precum creșterea, supraviețuirea, migrarea celulară și angiogeneza. Proteina, care participă în mod normal la vindecarea țesuturilor, în unele cancere este supraexprimată sau prezintă mutații activatoare structurale.

Cum se exprimă c-MET în CPNMC?

• La aproximativ 25-30% dintre pacienții cu CPNMC se detectează expresie c-MET.

• “Expresia c-MET ridicată” este definită prin colorare imunohistochimică (IHC) intensă (3+) în peste 50% dintre celulele tumorale .

• Când proteina c-MET este supraexprimată, celulele tumorale pot deveni mai invazive, metastatice și rezistente la tratament .

Metoda de detectare: aprobarea diagnosticului companion

Odată cu această aprobare, în aceeași zi FDA a aprobat și testul IHC VENTANA MET (SP44) RxDx Assay . Testul va fi utilizat pentru determinarea nivelului de expresie a proteinei c-MET și identificarea pacienților eligibili pentru tratamentul cu Emrelis.

Emrelis (telisotuzumab vedotin): cum acționează?

Telisotuzumab vedotin este un anticorp monoclonal dezvoltat împotriva receptorului c-MET legat de un agent inhibitor al microtubulilor (MMAE) , formând un conjugat anticorp-medicament (ADC).

Conjugatul are două mecanisme principale de acțiune:

1. Se leagă de c-MET și pătrunde selectiv în celulă.

2. După internalizare, componenta atașată MMAE este eliberată și perturbă polimerizarea microtubulilor, provocând apoptoza (moartea programată) a celulei tumorale .

Astfel sunt țintite numai celulele cu expresie c-MET ridicată, iar țesuturile sănătoase sunt mai puțin afectate.

Aprobarea FDA bazată pe studiul LUMINOSITY

Aprobarea FDA se bazează pe datele studiului LUMINOSITY . În acest studiu multicentric, deschis, de fază clinică, au fost evaluați pacienți:

• Cu EGFR de tip sălbatic, diagnosticați cu CPNMC non-scuamos,

• Cu expresie c-MET ridicată,

• Care primiseră anterior tratament sistemic;
  84 de pacienți au fost evaluați.

Rezultatele principale:

• Rata de răspuns obiectiv (ORR): 35% (95% CI: 24–46)

• Durata răspunsului (DOR): mediană de 7,2 luni (95% CI: 4,2–12)

Aceste date sunt considerate relevante clinic, în special ținând cont de opțiunile terapeutice limitate în acest subgrup.

Efecte adverse și profil de siguranță

Cele mai frecvente efecte adverse din analiza cumulată de siguranță:

• Neuropatie periferică

• Oboseală

• Lipsa poftei de mâncare

• Edem periferic

Anomaliile de laborator de grad 3–4 au inclus limfocitopenie, hiperglicemie, creșterea transaminazelor, scăderea fosfatului și hiponatremie.

Dozaj și mod de administrare

• Doză: 1,9 mg/kg (maximum 190 mg)

• Administrare: Perfuzie IV la fiecare 2 săptămâni

• Durata tratamentului: Se continuă până la progresia bolii sau apariția unei toxicități intolerabile.

Există o aprobare FDA anterioară?

Aceasta este prima aprobare FDA pentru telisotuzumab vedotin. Totuși, medicamentul este studiat în dezvoltarea clinică și pentru alte indicații, precum cancerul hepatic și gastric, în special pentru țintirea tumorilor c-MET pozitive.

Tratamente țintite împotriva c-MET

Pentru cancerul pulmonar cu nivel ridicat al proteinei c-MET există tratamente aprobate anterior de FDA , însă acestea țintesc de obicei modificări genetice precum amplificarea genei MET sau mutația cu omiterea exonului 14 MET . Prima aprobare FDA care vizează direct „expresia ridicată a proteinei c-MET” este aprobarea, acordată la 14 mai 2025, a telisotuzumabului vedotin (Emrelis) .

Aprobări FDA anterioare: tratamente țintite MET

1. Capmatinib (Tabrecta)

   • Aprobare FDA: Mai 2020

   • Indicație: CPNMC cu mutație pozitivă de tip skipping al exonului 14 MET

   • Notă: Țintește mutația genetică, nu expresia proteinei c-MET.

2. Tepotinib (Tepmetko)

   • Aprobare FDA: Februarie 2021 (aprobare accelerată)

   • Indicație: CPNMC avansat cu mutație pozitivă de tip skipping al exonului 14 MET

   • Notă: În mod similar, selecția se face la nivelul mutației, nu al expresiei proteice.

3. Crizotinib (Xalkori)

   • Aprobare FDA: Are utilizare limitată în amplificările MET; este aprobat în principal pentru ROS1 și ALK.

   • Notă: Au fost efectuate unele studii la pacienți cu amplificare MET, dar nu există o aprobare FDA specifică în acest context.

Pe scurt:

• Telisotuzumab vedotin (Emrelis), pentru pacienții cu CPNMC cu expresie ridicată a proteinei c-MET (colorare 3+ în peste 50% la IHC) , este primul tratament aprobat.
• Aprobările anterioare s-au concentrat asupra modificărilor genetice MET (mutație sau amplificare) , nu asupra supraexpresiei la nivel proteic.

Concluzie și importanță clinică

Această aprobare este foarte importantă prin extinderea opțiunilor de tratament în CPNMC cu expresie c-MET ridicată .
Această moleculă inteligentă țintită oferă, pacienților care au primit anterior tratament sistemic și au obținut rezultate limitate prin căile clasice, o abordare terapeutică personalizată, împreună cu un test de diagnostic precis .