c-MET Pozitif Akciğer Kanserinde Yeni Tedavi: Telisotuzumab Vedotin FDA Onayı Aldı

Doğrudan "Yüksek c-MET Protein Ekspresyonuna" Yönelik ilk FDA Onayı

14 Mayıs 2025 tarihinde ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA), telisotuzumab vedotin-tllv (ticari adıyla Emrelis, AbbVie Inc.) adlı antikor-ilaç konjugatını, yüksek c-MET protein ekspresyonu gösteren, küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK) hastaları için hızlandırılmış onay programı kapsamında onayladı.

Bu onay, daha önce sistemik tedavi almış, lokal ileri evre veya metastatik, skuamöz olmayan KHDAK hastaları için geçerlidir.

Bu gelişme, daha önce hedeflenemeyen c-MET proteini ile ilişkili biyolojik alt gruba sahip KHDAK hastaları için ilk antikor–mikrotübül inhibitörü konjugatının onaylanması açısından büyük bir yenilik anlamına gelmektedir.

---

---

c-MET Ekspresyonunun Küçük Hücreli Dışı Akciğer Kanserinde Önemi

c-MET (mesenchymal-epithelial transition) reseptörü, hücre büyümesi, hayatta kalma, göç ve anjiyogenez gibi süreçleri düzenleyen bir tirozin kinaz reseptörüdür. Normalde dokuların iyileşmesinde rol oynayan bu protein, bazı kanser türlerinde aşırı eksprese olur veya yapısal olarak aktive edici mutasyonlar taşır.

KHDAK’ta c-MET İfadesi Nasıldır?

• KHDAK hastalarının yaklaşık %25-30’unda c-MET ekspresyonu saptanır.

• “Yüksek c-MET ekspresyonu” ifadesi, tümör hücrelerinin %50'sinden fazlasında güçlü (3+) immünohistokimyasal (IHK) boyanma göstermesiyle tanımlanır.

• c-MET proteini aşırı ifade edildiğinde, tümör hücreleri daha invaziv, metastatik ve tedaviye dirençli hale gelebilir.

Tespit Yöntemi: Companion Diagnostic Onayı

Bu onayla birlikte FDA, aynı gün VENTANA MET (SP44) RxDx Assay adlı İHK testi de onayladı. Bu test, c-MET protein ekspresyonunun düzeyini belirlemek ve Emrelis ile tedaviye uygun hastaları saptamak için kullanılacak.

---

Emrelis (Telisotuzumab Vedotin): Nasıl Etki Gösteriyor?

Telisotuzumab vedotin, c-MET reseptörüne karşı geliştirilmiş bir monoklonal antikor ile mikrotübül inhibitörü ajan (MMAE) arasında oluşturulmuş bir antikor-ilaç konjugatıdır (ADC).

Bu konjugatın iki temel etki mekanizması vardır:

1. c-MET'e bağlanarak hücreye seçici olarak girer.

2. Hücre içine alındığında, bağlı olan MMAE serbestleşir ve mikrotübül polimerizasyonunu bozarak tümör hücresinde apoptozise (programlanmış ölüme) neden olur.

Bu sayede sadece c-MET yüksek eksprese eden hücreler hedeflenir ve sağlıklı dokular daha az etkilenir.

---

LUMINOSITY Çalışmasıyla Gelen FDA Onayı

FDA onayı, LUMINOSITY çalışmasından elde edilen verilere dayanmaktadır. Bu çok merkezli, açık etiketli faz çalışmasında:

• EGFR wild-type, skuamöz olmayan KHDAK tanısı almış,

• Yüksek c-MET ekspresyonu taşıyan

• Daha önce sistemik tedavi almış
  84 hasta değerlendirilmiştir.

Ana Sonuçlar:

• Objektif yanıt oranı (ORR): %35 (95% CI: 24–46)

• Yanıt süresi (DOR): Medyan 7.2 ay (95% CI: 4.2–12)

Bu veriler, özellikle bu alt gruptaki tedavi seçeneklerinin sınırlı olduğu düşünüldüğünde klinik olarak anlamlı kabul edilmektedir.

---

Yan Etkiler ve Güvenlilik Profili

Birleştirilmiş güvenlik analizinde en sık görülen yan etkiler:

• Periferik nöropati

• Yorgunluk

• İştahsızlık

• Periferik ödem

Grade 3–4 laboratuvar anormallikleri arasında lenfositopeni, hiperglisemi, transaminaz artışı, fosfat düşüklüğü ve hiponatremi gibi bulgular yer almıştır.

---

Dozaj ve Uygulama Şekli

• Doz: 1.9 mg/kg (maksimum 190 mg)

• Uygulama: 2 haftada bir IV infüzyon

• Tedavi süresi: Hastalık progresyonu veya tolere edilemeyen toksisiteye kadar devam eder.

---

Daha Önceki FDA Onayı Var mı?

Bu, telisotuzumab vedotin için ilk FDA onayıdır. Ancak ilaç, özellikle c-MET pozitif tümörlerin hedeflenmesi açısından klinik geliştirme sürecinde karaciğer ve mide kanseri gibi başka endikasyonlar için de çalışılmaktadır.

---

c-MET Hedefli Tedaviler

c-MET proteini yüksek akciğer kanseri için daha önce FDA tarafından onaylanan tedaviler mevcuttur, ancak bunlar genellikle MET gen amplifikasyonu veya MET ekson 14 skipping mutasyonu gibi genetik değişiklikleri hedefleyen tedavilerdir. Doğrudan "yüksek c-MET protein ekspresyonuna" yönelik ilk FDA onayı, 14 Mayıs 2025 tarihinde verilen telisotuzumab vedotin (Emrelis) onayıdır.

Önceki FDA Onayları: MET Hedefli Tedaviler

1. Capmatinib (Tabrecta)

   • FDA onayı: Mayıs 2020

   • Endikasyon: MET ekson 14 skipping mutasyonu pozitif KHDAK

   • Not: c-MET protein ekspresyonuna değil, genetik mutasyona yöneliktir.

2. Tepotinib (Tepmetko)

   • FDA onayı: Şubat 2021 (hızlandırılmış onay)

   • Endikasyon: MET ekson 14 skipping mutasyonu pozitif ileri evre KHDAK

   • Not: Aynı şekilde, protein ekspresyonuna değil, mutasyon düzeyinde seçilim sağlar.

3. Crizotinib (Xalkori)

   • FDA onayı: MET amplifikasyonları için sınırlı kullanımı vardır; ROS1 ve ALK için ana onaylıdır.

   • Not: MET-amplifiye hastalarda bazı çalışmalar yapılmıştır ancak bu bağlamda özel FDA onayı bulunmamaktadır.

Özetle:

• Telisotuzumab vedotin (Emrelis), yüksek c-MET protein ekspresyonuna (IHK ile %50'den fazla 3+ boyanma) sahip KHDAK hastaları için ilk onaylanmış tedavidir.
• Önceki onaylar ise MET genetik değişikliklerine (mutasyon veya amplifikasyon) odaklanmıştır, protein düzeyindeki aşırı ekspresyona değil.

---

Sonuç ve Klinik Önemi

Bu onay, c-MET yüksek ekspresyonlu KHDAK alt grubunda tedavi seçeneklerini genişletmesi açısından büyük önem taşımaktadır.
Hedefe yönelik bu akıllı molekül, daha önce sistemik tedavi almış ve klasik yollarla sınırlı başarı elde eden hastalarda, hassas tanı testi ile birlikte kişiselleştirilmiş bir tedavi yaklaşımı sunmaktadır.