Ponsegromab – Auf dem Weg zur ersten zugelassenen Behandlung der Tumorkachexie

Bedeutung der Tumorkachexie und Behandlungsbedarf

• Tumorkachexie ist eine schwere Komplikation, die in fortgeschrittenen Krebsstadien häufig auftritt und den Behandlungsverlauf ungünstig beeinflussen kann.
• Kachexie ist durch ungewollten Gewichtsverlust, abnehmende Muskelmasse und eingeschränkte körperliche Funktionen gekennzeichnet. Es handelt sich um einen komplexen Prozess mit mehreren Einflussfaktoren, insbesondere Appetitverlust und Stoffwechselveränderungen.
• Mehr als 50% der Krebspatienten sind von diesem Syndrom betroffen, das nicht nur die Lebensqualität beeinträchtigt, sondern auch das Therapieansprechen und das Gesamtüberleben verschlechtert.
• Derzeit gibt es jedoch kein zugelassenes Medikament zur Behandlung dieser Erkrankung.
• Zu den bisherigen Behandlungsmöglichkeiten gehören niedrig dosiertes Olanzapin (Präparate wie Zyprexa) und die kurzfristige Anwendung von Progesteronanaloga wie Megace oder Borea. Ihre Wirksamkeit ist jedoch begrenzt, und sie können schwere Nebenwirkungen verursachen.

Pfizer hat Studienergebnisse vorgestellt, die auf einen wichtigen Fortschritt hinweisen. Die beim ESMO-Kongress 2024 präsentierten und zugleich am 14. September im New England Journal of Medicine (NEJM) veröffentlichten Daten zeigen unter Ponsegromab bei Tumorkachexie eine Gewichtszunahme sowie Verbesserungen von Appetit und körperlicher Aktivität. Noch wichtiger: Pfizer sieht darin eine Bestätigung, dass das von Ponsegromab angegriffene GDF-15-Protein ein wesentlicher Treiber der Kachexie ist.

Die Rolle von GDF-15 und die Entwicklung von Ponsegromab

Neuere Studien zeigen, dass der Wachstumsdifferenzierungsfaktor 15 (GDF-15) bei der Entstehung der Tumorkachexie wichtig ist. GDF-15 ist ein bei Stressreaktionen ausgeschüttetes Zytokin, das Appetit- und Gewichtsverlust auslöst. In Tiermodellen linderte die Hemmung von GDF-15 die Kachexiesymptome. Vor diesem Hintergrund wurde Ponsegromab als gegen GDF-15 gerichteter, subkutan, also unter die Haut verabreichter monoklonaler Antikörper entwickelt, der die Wechselwirkung dieses Zytokins mit seinem Rezeptor GFRAL blockiert.

Aufbau der klinischen Studie

NEJM veröffentlichte eine Phase-2-Studie zur Wirkung von Ponsegromab auf Kachexie. Die 187 Patienten mit Tumorkachexie wurden zufällig vier Gruppen zugeteilt und erhielten unterschiedliche Ponsegromab-Dosen von 100 mg, 200 mg oder 400 mg beziehungsweise Placebo. Insgesamt wurden drei Injektionen im Abstand von jeweils vier Wochen verabreicht. Primäres Ziel war die Bewertung der Veränderung des Körpergewichts nach 12 Wochen. Weitere Ziele waren die Untersuchung von Appetit, körperlicher Aktivität und Kachexiesymptomen.

Patientenprofil und Ausgangsbefunde

Die meisten Teilnehmer hatten eine fortgeschrittene Krebserkrankung. 40% hatten nichtkleinzelligen Lungenkrebs, 32% Bauchspeicheldrüsenkrebs und 29% kolorektalen Krebs. Das mediane Alter betrug 67 Jahre; die meisten Patienten waren schlank. Voraussetzung war bei allen Teilnehmern ein GDF-15-Serumspiegel von mindestens 1500 pg/ml, um den Zusammenhang zwischen Kachexie und GDF-15 genauer zu untersuchen.

Ergebnisse: Wirksamkeit von Ponsegromab

Am Studienende zeigte sich unter allen drei Ponsegromab-Dosen eine gegenüber Placebo signifikante Gewichtszunahme:

• Gruppe mit 100 mg Ponsegromab: Mediane Gewichtszunahme 1,22 kg (95%-Konfidenzintervall 0,37-2,25).
• Gruppe mit 200 mg Ponsegromab: Mediane Gewichtszunahme 1,92 kg (95%-Konfidenzintervall 0,92-2,97).
• Gruppe mit 400 mg Ponsegromab: Mediane Gewichtszunahme 2,81 kg (95%-Konfidenzintervall 1,55-4,08).

Die obige Grafik zeigt unter den verschiedenen Ponsegromab-Dosen eine deutliche Gewichtszunahme gegenüber Placebo. Die Gruppe mit 400 mg Ponsegromab verzeichnete die größte Zunahme. Die Grafik verdeutlicht die Wirksamkeit bei Kachexie und zeigt eine zunehmende Wirkung bei höherer Dosis.

Insbesondere unter 400 mg verbesserten sich auch Appetit und körperliche Aktivität signifikant. Bei Patienten unter 400 mg Ponsegromab wurde bei der Dauer körperlicher Aktivität gegenüber Placebo täglich ein Anstieg um 72 Minuten beobachtet. Die Ergebnisse zeigen, dass Ponsegromab über die Gewichtszunahme hinaus auch zur allgemeinen Lebensqualität und zu den körperlichen Funktionen positiv beiträgt.

Detaillierte Analyse der Untergruppen

Die Studie untersuchte außerdem die Wirksamkeit bei unterschiedlichen Krebsarten und Patientengruppen genauer. Bei Patienten mit kolorektalem Krebs betrug der Unterschied zwischen Ponsegromab und Placebo eine Gewichtszunahme von 4,94 kg. Analysen nach GDF-15-Serumspiegel zeigten zudem bei Patienten mit höheren GDF-15-Werten eine ausgeprägtere Gewichtszunahme.

Revolution in der Palliativversorgung

Ponsegromab wird als Fortschritt in der Palliativversorgung mit revolutionärem Potenzial betrachtet. Nachgewiesen wurden nicht nur Gewichtszunahmen, sondern auch bedeutsame Verbesserungen von Appetitverlust und weiteren Kachexiesymptomen. In der Studie nahm der Appetitverlust unter Ponsegromab gegenüber Placebo deutlich ab. Insbesondere verbesserte sich der Appetit in der Gruppe mit 100 mg um 4,12 Punkte und in der Gruppe mit 400 mg um 4,50 Punkte. Dies deutet darauf hin, dass Ponsegromab eine vielversprechende Lösung für Kachexie sein und palliative Behandlungsansätze verändern könnte.

Sicherheit und Nebenwirkungen

Das Sicherheitsprofil war insgesamt günstig. Im Vergleich zur Placebogruppe traten unter Ponsegromab seltener Nebenwirkungen auf. Am häufigsten wurden Durchfall, Anämie und Fieber berichtet. Zu den seltenen schweren Ereignissen gehörten Bauchschmerzen und Atemnot. Diese waren jedoch sehr selten und wurden nicht als direkt behandlungsbedingt eingestuft.

Fazit und Zukunftsperspektiven

Diese Phase-2-Studie zeigte Ponsegromab als vielversprechende Behandlungsmöglichkeit bei Tumorkachexie. Die Ergebnisse bestätigen GDF-15 als eine ihrer wesentlichen Ursachen und zeigen, dass Ponsegromab durch Hemmung dieses Zytokins die Symptome lindert.

Da bei Tumorkachexie weitere Behandlungsmöglichkeiten benötigt werden, sind diese Ergebnisse bedeutsam. Zur Wirksamkeit und Sicherheit sind jedoch größere Studien erforderlich. Insbesondere die langfristigen Auswirkungen auf die Lebensqualität und der Einsatz bei anderen Krebsarten müssen künftig untersucht werden.