Ponsegromab – Xərçəng kaxeksiyasında (çəki itkisi sindromu) ilk təsdiqlənmiş müalicə olma yolunda

Xərçəng kaxeksiyasının əhəmiyyəti və müalicə ehtiyacı

• Xərçəng kaxeksiyası xərçəngin irəliləmiş mərhələlərində tez-tez rast gəlinən ciddi ağırlaşmadır və çox vaxt müalicənin gedişinə mənfi təsir göstərə bilər.
• Kaxeksiya qeyri-iradi çəki itkisi, əzələ kütləsinin azalması və fiziki funksiyaların pozulması ilə səciyyələnən, çoxsaylı amillərin birləşdiyi mürəkkəb prosesdir. Xüsusilə iştahasızlıq və metabolik dəyişikliklər bu prosesi başladan əsas amillərdir.
• Xərçəng xəstələrinin 50%-dən çoxuna təsir edən bu sindrom yalnız həyat keyfiyyətini azaltmır, həm də müalicəyə cavaba və ümumi sağqalıma mənfi təsir göstərir.
• Lakin hazırda bu vəziyyətin müalicəsi üçün təsdiqlənmiş heç bir dərman yoxdur.
• Mövcud müalicə seçimlərinə aşağı dozalı olanzapin (Zyprexa analoqları) və qısamüddətli progesteron analoqları (Megace və Borea kimi) daxildir, lakin onların effektivliyi məhduddur və ciddi əlavə təsirlərə səbəb ola bilirlər.

Pfizer-in təqdim etdiyi klinik sınaq nəticələri bu sahədə böyük inkişafa işarə edir. 2024 ESMO Konqresində təqdim olunan və eyni zamanda 14 sentyabrda New England Journal of Medicine (NEJM) jurnalında dərc edilən məlumatlar ponsegromabın xərçəng kaxeksiyası olan xəstələrdə çəki artımı təmin etdiyini, iştahı və fiziki fəaliyyəti yaxşılaşdırdığını göstərir. Daha önəmlisi, Pfizer bu nəticələrin ponsegromabın hədəflədiyi GDF-15 zülalının kaxeksiyanın mühüm hərəkətverici amili olduğunu təsdiqlədiyinə inanır.

GDF-15-in rolu və ponsegromabın hazırlanması

Son illərin tədqiqatları böyümə diferensiasiya faktoru 15-in (GDF-15) xərçəng kaxeksiyasının inkişafında mühüm rolunu göstərib. GDF-15 bədənin stres reaksiyası zamanı ifraz olunan sitokindir, iştahasızlığa və çəki itkisinə təkan verir. Heyvan modellərində GDF-15-in inhibisiyasının kaxeksiya əlamətlərini yüngülləşdirdiyi göstərilib. Bu baxımdan ponsegromab GDF-15-i hədəfləyən, onun GFRAL reseptoru ilə qarşılıqlı təsirinə mane olan və subkutan (dərialtı) tətbiq edilən monoklonal antikor kimi hazırlanıb.

Klinik tədqiqatın quruluşu

NEJM jurnalında dərc edilmiş faza 2 klinik tədqiqatda ponsegromabın kaxeksiyaya təsiri araşdırılıb. Tədqiqat xərçəng kaxeksiyası olan 187 xəstəni əhatə edib; xəstələr müxtəlif ponsegromab dozaları (100 mg, 200 mg, 400 mg) və ya plasebo alacaq dörd qrupa təsadüfi bölünüb. Hamısına dörd həftədən bir olmaqla cəmi üç doza ponsegromab və ya plasebo inyeksiyası edilib. Əsas məqsəd 12 həftənin sonunda bədən çəkisi dəyişməsini qiymətləndirmək olub. İkincili məqsədlər iştaha, fiziki fəaliyyət səviyyəsinə və kaxeksiya simptomlarına təsirləri araşdırmaqdır.

Xəstə profili və başlanğıc göstəriciləri

Daxil edilmiş xəstələrin çoxunda irəliləmiş mərhələli xərçəng diaqnozu var idi. Xəstələrin 40%-ı qeyri-kiçik hüceyrəli ağciyər, 32%-si mədəaltı vəzi, 29%-u isə kolorektal xərçəng xəstəsi idi. Median yaş 67 olub və əksəriyyəti arıq bədən quruluşuna malik idi. Bütün iştirakçılarda serum GDF-15 səviyyəsinin ən azı 1500 pg/ml olması şərt qoyulub; bu, kaxeksiyanın GDF-15 ilə əlaqəsini daha aydın qiymətləndirməyə imkan verib.

Nəticələr: Ponsegromabın effektivliyi

Tədqiqatın sonunda ponsegromabın hər üç dozasında çəki artımı müşahidə edilib və bu artım plasebo qrupu ilə müqayisədə əhəmiyyətli olub:

• 100 mg ponsegromab alan qrup: Median çəki artımı 1,22 kg (95% etibar intervalı 0,37-2,25).
• 200 mg ponsegromab alan qrup: Median çəki artımı 1,92 kg (95% etibar intervalı 0,92-2,97).
• 400 mg ponsegromab alan qrup: Median çəki artımı 2,81 kg (95% etibar intervalı 1,55-4,08).

Yuxarıdakı qrafikdə ponsegromabın müxtəlif dozalarında plasebo ilə müqayisədə aydın çəki artımı təmin olunduğu görünür. 400 mg ponsegromab alan qrupda ən yüksək çəki artımı baş verib. Qrafik ponsegromabın kaxeksiya müalicəsində effektivliyini göstərir və doza artdıqca effektivliyin də artdığını ortaya qoyur.

Xüsusilə 400 mg dozada iştah və fiziki fəaliyyətdə də əhəmiyyətli yaxşılaşmalar müşahidə edilib. 400 mg ponsegromab alan xəstələrin fiziki fəaliyyət müddətlərində plasebo ilə müqayisədə gündəlik 72 dəqiqəlik artım müşahidə edilib. Bu nəticələr yalnız çəki artımından əlavə ponsegromabın xəstələrin ümumi həyat keyfiyyətinə və fiziki funksiyalarına da müsbət töhfə verdiyini göstərir.

Alt qruplar üzrə ətraflı təhlil

Tədqiqatda ponsegromabın müxtəlif xərçəng növlərində və xəstə qruplarında effektivliyi də ətraflı təhlil edilib. Kolorektal xərçəng xəstələrində ponsegromabla plasebo arasındakı fərq 4,94 kg çəki artımı kimi müəyyən edilib. Həmçinin serum GDF-15 səviyyəsinə görə təhlillərdə daha yüksək GDF-15 səviyyəsi olan xəstələrdə daha aydın çəki artımı müşahidə edilib.

Palliativ qayğıda inqilab

Ponsegromab palliativ qayğıda inqilabi inkişaf kimi önə çıxır. Dərmanın yalnız çəki artımı təmin etmədiyi, xərçəng kaxeksiyasına bağlı iştahasızlıq və digər əlamətlərdə də əhəmiyyətli yaxşılaşma göstərdiyi sübut olunub. Tədqiqatda ponsegromab alanlarda iştahasızlıq xeyli azalıb və bu, plasebo ilə müqayisədə diqqətəlayiq fərq yaradıb. Xüsusilə 100 mg ponsegromab alan qrupda iştah göstəricisinin 4,12 bal, 400 mg alan qrupda isə 4,50 bal artması ilə aydın yaxşılaşma təmin olunub. Bu nəticələr kaxeksiya müalicəsində ponsegromabın ümidverici həll ola biləcəyini və palliativ qayğı yanaşmalarını dəyişdirə biləcəyini göstərir.

Təhlükəsizlik və əlavə təsirlər

Ponsegromabın təhlükəsizlik profili ümumən müsbət qiymətləndirilib. Plasebo qrupundakılarla müqayisədə ponsegromab alan xəstələrdə əlavə təsirlər daha az müşahidə edilib. Ən geniş yayılmış əlavə təsirlər ishal, anemiya və qızdırma kimi bildirilib. Nadir ciddi əlavə təsirlər arasında qarın ağrısı və təngnəfəslik olub. Lakin bu ciddi təsirlər çox aşağı nisbətdə müşahidə edilib və müalicə ilə birbaşa əlaqəli hesab edilməyib.

Nəticə və gələcək perspektivlər

Bu faza 2 tədqiqat ponsegromabın xərçəng kaxeksiyasında ümidverici müalicə seçimi olduğunu göstərib. Nəticələr GDF-15-in kaxeksiyanın əsas səbəblərindən biri olduğunu təsdiqləyir və ponsegromabın bu sitokinin təsirini inhibə edərək kaxeksiya əlamətlərini yüngülləşdirdiyini göstərir.

Xərçəng kaxeksiyası müalicəsində daha çox seçim hazırlanmalı olan bu dövrdə ponsegromabın nəticələri böyük əhəmiyyət daşıyır. Lakin dərmanın effektivliyi və təhlükəsizliyi barədə daha geniş tədqiqatlara ehtiyac var. Xüsusilə uzun müddətdə həyat keyfiyyətinə təsiri və digər xərçəng növlərində istifadəsi kimi suallar gələcək tədqiqatlarda cavablandırılmalıdır.