Ponsegromab – Kanser Kaşeksisinde (Kilo Kaybı Sendromu) İlk Onaylı Tedavi Olma Yolunda

Kanser Kaşeksisinin Önemi ve Tedavi İhtiyacı

• Kanser kaşeksisi, kanserin ileri evrelerinde sık karşılaşılan ciddi bir komplikasyondur ve çoğu zaman tedavinin seyrini olumsuz etkileyebilir.
• Kaşeksi, istemsiz kilo kaybı, kas kütlesinde azalma ve fiziksel işlevlerde bozulma ile karakterizedir ve birçok faktörün bir araya geldiği karmaşık bir süreçtir. Özellikle iştah kaybı ve metabolik değişiklikler bu süreci tetikleyen başlıca unsurlardır.
• Kanser hastalarının %50'sinden fazlasını etkileyen bu sendrom, hastaların yaşam kalitesini düşürmekle kalmaz, aynı zamanda tedaviye yanıtı ve genel sağ kalımı da olumsuz etkiler.
• Ancak şu an itibariyle bu durumu tedavi etmek için onaylanmış herhangi bir ilaç bulunmamaktadır.
• Mevcut tedavi seçenekleri arasında düşük doz olanzapin (Zyprexa benzerleri) ve kısa süreli progesteron analogları (Megace ve Borea gibi) gibi ilaçlar sayılabilir, ancak bu tedavilerin etkinliği sınırlıdır ve ciddi yan etkilere neden olabilmektedir.

Pfizer’ın sunduğu klinik deneme sonuçları, bu alanda büyük bir gelişmeye işaret etmektedir. 2024 ESMO Kongresi'nde sunulan ve aynı zamanda 14 Eylül'de New England Journal of Medicine (NEJM) dergisinde yayımlanan veriler, Ponsegromabın kanser kaşeksisine sahip hastalarda kilo alımını sağladığını, iştahı ve fiziksel aktiviteyi iyileştirdiğini göstermektedir. Daha da önemlisi, Pfizer bu sonuçların ponsegromabın hedef aldığı GDF-15 proteininin kaşeksinin önemli bir itici gücü olduğunu doğruladığına inanmaktadır.

GDF-15'in Rolü ve Ponsegromabın Gelişimi

Son yıllarda yapılan çalışmalar, büyüme farklılaşma faktörü 15'in (GDF-15), kanser kaşeksisinin gelişiminde önemli bir rol oynadığını göstermiştir. GDF-15, vücudun stres tepkisi sırasında salgılanan bir sitokindir ve iştah kaybı ile kilo kaybını tetikler. Hayvan modellerinde GDF-15'in inhibisyonunun kaşeksi belirtilerini hafiflettiği gösterilmiştir. Bu bağlamda Ponsegromab, GDF-15’i hedefleyen ve bu sitokinin reseptörü olan GFRAL ile etkileşimini engelleyen subkutan (deri-altı) uygulanan bir monoklonal antikor olarak geliştirilmiştir.

Klinik Çalışmanın Tasarımı

NEJM'de yayımlanan bir faz 2 klinik çalışmada, ponsegromabın kaşeksi üzerindeki etkileri araştırılmıştır. Bu çalışma, 187 kanser kaşeksisi olan hastayı kapsamaktadır ve hastalar ponsegromabın farklı dozları (100 mg, 200 mg, 400 mg) ya da plasebo alacak şekilde rastgele dört gruba ayrılmıştır. Tüm hastalara her dört haftada bir olmak üzere toplam üç doz ponsegromab ya da plasebo enjeksiyonu yapılmıştır. Araştırmanın birincil amacı, 12 hafta sonunda hastaların vücut ağırlığındaki değişimi değerlendirmektir. İkincil hedefler ise iştah, fiziksel aktivite düzeyleri ve kaşeksi semptomları üzerindeki etkileri incelemektir.

Hasta Profili ve Başlangıç Bulguları

Çalışmaya dahil edilen hastaların çoğu, ileri evre kanser tanısına sahipti. Hastaların %40'ı küçük hücreli dışı akciğer kanseri, %32'si pankreas kanseri ve %29'u kolorektal kanser hastasıydı. Ortanca yaş 67 olup, hastaların çoğunluğu zayıf bir beden yapısına sahipti. Çalışma, tüm katılımcıların serum GDF-15 düzeylerinin en az 1500 pg/ml düzeyinde olmasını şart koştu, bu da kaşeksinin GDF-15 ile olan ilişkisini daha net bir şekilde değerlendirmeyi sağladı.

Sonuçlar: Ponsegromabın Etkinliği

Çalışmanın sonunda, ponsegromabın üç farklı dozunda da kilo alımı gözlendi ve bu kilo artışı, plasebo grubuna kıyasla anlamlı düzeydeydi:

• 100 mg Ponsegromab alan grup: Ortanca kilo artışı 1.22 kg (95% güven aralığı 0.37-2.25).
• 200 mg Ponsegromab alan grup: Ortanca kilo artışı 1.92 kg (95% güven aralığı 0.92-2.97).
• 400 mg Ponsegromab alan grup: Ortanca kilo artışı 2.81 kg (95% güven aralığı 1.55-4.08).

Yukarıdaki grafikte, ponsegromabın farklı dozlarında, plasebo grubuna kıyasla belirgin bir kilo artışı sağlandığı görülmektedir. 400 mg Ponsegromab alan grup, en yüksek kilo artışını yaşamıştır. Grafik, ponsegromabın kaşeksi tedavisinde etkinliğini ortaya koymakta ve doz arttıkça etkinliğin de arttığını göstermektedir.

Özellikle 400 mg’lık dozda, iştah ve fiziksel aktivitede de anlamlı iyileşmeler gözlendi. 400 mg ponsegromab alan hastaların fiziksel aktivite sürelerinde, plaseboya kıyasla günlük 72 dakikalık bir artış gözlemlendi. Bu sonuçlar, sadece kilo artışının ötesinde, ponsegromabın hastaların genel yaşam kalitesine ve fiziksel fonksiyonlarına da olumlu katkıda bulunduğunu göstermektedir.

Alt Gruplara Göre Detaylı Analiz

Ponsegromabın farklı kanser türlerinde ve hasta gruplarında etkinliği de bu çalışmada detaylı bir şekilde analiz edilmiştir. Kolorektal kanserli hastalarda ponsegromab ile plasebo arasındaki fark, 4.94 kg’lık bir kilo artışı olarak tespit edilmiştir. Ayrıca serum GDF-15 düzeyine göre yapılan analizlerde, daha yüksek GDF-15 düzeylerine sahip olan hastalarda daha belirgin kilo artışları gözlenmiştir.

Palyatif Bakımda Devrim

Ponsegromab, palyatif bakımda devrim niteliğinde bir gelişme olarak öne çıkmaktadır. İlacın sadece kilo alımını sağlamakla kalmadığı, aynı zamanda kanser kaşeksisine bağlı iştah kaybı ve diğer belirtilerde de anlamlı iyileşmeler gösterdiği kanıtlanmıştır. Yapılan çalışmada, Ponsegromab alan hastalarda iştah kaybı önemli ölçüde azalmış ve bu, plasebo grubuna kıyasla dikkate değer bir fark yaratmıştır. Özellikle, 100 mg Ponsegromab alan grupta iştah düzelmesi 4.12 puanlık, 400 mg Ponsegromab alan grupta ise 4.50 puanlık artışlarla belirgin bir iyileşme sağlanmıştır. Bu sonuçlar, kaşeksi tedavisinde Ponsegromab’ın umut verici bir çözüm olabileceğini ve palyatif bakım yaklaşımlarını dönüştürebileceğini göstermektedir.

Güvenlik ve Yan Etkiler

Ponsegromabın güvenlik profili genel olarak olumlu bulunmuştur. Plasebo grubundaki hastalarla kıyaslandığında, ponsegromab alan hastalarda yan etkiler daha az sıklıkla görülmüştür. En yaygın yan etkiler ishal, kansızlık ve ateş olarak bildirilmiştir. Nadir görülen ciddi yan etkiler arasında abdominal ağrı ve nefes darlığı yer almıştır. Ancak bu ciddi yan etkiler çok düşük bir oranda gözlenmiştir ve tedaviyle doğrudan ilişkili olduğu düşünülmemiştir.

Sonuç ve Gelecek Vaatleri

Bu faz 2 çalışma, ponsegromabın kanser kaşeksisi tedavisinde umut verici bir tedavi seçeneği olduğunu göstermiştir. Çalışmanın bulguları, GDF-15’in kaşeksinin başlıca nedenlerinden biri olduğunu doğrulamaktadır ve ponsegromabın bu sitokinin etkilerini baskılayarak kaşeksi belirtilerini hafiflettiğini ortaya koymaktadır.

Kanser kaşeksisi tedavisinde daha fazla seçenek geliştirilmesi gereken bu dönemde, ponsegromabın sunduğu sonuçlar büyük önem taşımaktadır. Ancak bu ilacın etkinliği ve güvenliği hakkında daha geniş kapsamlı çalışmalara ihtiyaç duyulmaktadır. Özellikle uzun vadede ponsegromabın hastaların yaşam kalitesi üzerindeki etkileri ve diğer kanser türlerindeki kullanımı gibi sorular ilerleyen çalışmalarda yanıt bulmalıdır.