Ponsegromab – spre primul tratament aprobat pentru cașexia oncologică, sindromul de scădere în greutate

Importanța cașexiei oncologice și nevoia de tratament

• Cașexia oncologică este o complicație gravă întâlnită frecvent în stadiile avansate ale cancerului și poate afecta negativ evoluția tratamentului.
• Cașexia se caracterizează prin scădere involuntară în greutate, pierdere de masă musculară și deteriorarea funcției fizice. Este un proces complex, cu mai mulți factori, declanșat în special de lipsa apetitului și modificările metabolice.
• Peste 50% dintre pacienții cu cancer sunt afectați de sindrom, care reduce calitatea vieții și influențează negativ răspunsul la tratament și supraviețuirea globală.
• Totuși, în prezent, pentru această problemă nu există niciun medicament aprobat.
• Opțiunile existente includ olanzapină în doză mică , precum produsele similare Zyprexa, și analogi de progesteron pe termen scurt, precum Megace și Borea. Eficacitatea este însă limitată și pot apărea efecte secundare grave.

Pfizer a prezentat rezultate clinice care indică un progres major. Datele prezentate la Congresul ESMO 2024 și publicate concomitent, la 14 septembrie, în New England Journal of Medicine (NEJM) arată că ponsegromab a determinat creștere ponderală și îmbunătățirea apetitului și activității fizice la pacienții cu cașexie. Mai important, Pfizer consideră că rezultatele confirmă rolul proteinei GDF-15 , ținta ponsegromabului, ca factor determinant important al cașexiei.

Rolul GDF-15 și dezvoltarea ponsegromabului

Studiile recente au arătat rolul important al factorului de diferențiere a creșterii 15 (GDF-15) în cașexia oncologică. GDF-15 este o citokină eliberată în răspunsul la stres și declanșează lipsa apetitului și scăderea ponderală. Inhibarea GDF-15 a ameliorat simptomele în modele animale. Ponsegromab a fost astfel dezvoltat pentru țintirea GDF-15 și blocarea interacțiunii cu receptorul său GFRAL, ca anticorp monoclonal administrat subcutanat.

Proiectarea studiului clinic

NEJM a publicat un studiu de fază 2 privind efectele ponsegromabului asupra cașexiei. Cei 187 de pacienți cu cașexie oncologică au fost repartizați aleatoriu în patru grupuri, la ponsegromab în doze de 100 mg, 200 mg, 400 mg sau placebo. Au primit în total trei injecții, la câte patru săptămâni. Obiectivul principal a fost modificarea greutății după 12 săptămâni. Obiectivele secundare au inclus apetitul, activitatea fizică și simptomele cașexiei.

Profilul pacienților și datele inițiale

Majoritatea aveau cancer avansat: 40% cancer pulmonar fără celule mici, 32% cancer pancreatic și 29% cancer colorectal. Vârsta mediană era 67 de ani, iar cei mai mulți aveau constituție slabă. Studiul impunea un nivel seric GDF-15 de cel puțin 1500 pg/ml, pentru evaluarea mai clară a legăturii cașexiei cu GDF-15.

Rezultate: eficacitatea ponsegromabului

La final s-a observat creștere ponderală la toate cele trei doze, semnificativă față de placebo:

• Grupul ponsegromab 100 mg: Creștere mediană 1,22 kg (interval de încredere 95%: 0,37-2,25).
• Grupul ponsegromab 200 mg: Creștere mediană 1,92 kg (interval de încredere 95%: 0,92-2,97).
• Grupul ponsegromab 400 mg: Creștere mediană 2,81 kg (interval de încredere 95%: 1,55-4,08).

Graficul de mai sus arată creșterea ponderală evidentă la diferitele doze, față de placebo. Ponsegromab 400 mg a produs cea mai mare creștere. Graficul evidențiază eficacitatea în cașexie și creșterea efectului odată cu doza.

În special la 400 mg s-au observat îmbunătățiri semnificative ale apetitului și activității. La pacienții cu ponsegromab 400 mg, durata activității fizice a crescut zilnic, față de placebo, cu 72 de minute . Rezultatele arată că, dincolo de greutate, medicamentul contribuie pozitiv la calitatea generală a vieții și funcția fizică.

Analiza detaliată pe subgrupuri

Studiul a analizat în detaliu și eficacitatea în diferite cancere și grupuri de pacienți. La pacienții cu cancer colorectal, diferența față de placebo a fost o creștere ponderală de 4,94 kg. Analizele după nivelul seric GDF-15 au arătat creșteri mai evidente la cei cu niveluri GDF-15 mai ridicate .

O revoluție în îngrijirea paliativă

Ponsegromab se remarcă drept o evoluție revoluționară în îngrijirea paliativă . Nu a produs doar creștere ponderală, ci și ameliorarea semnificativă a inapetenței și a altor simptome. În studiu, reducerea lipsei apetitului a fost remarcabilă față de placebo. În special, îmbunătățirea apetitului a fost de 4,12 puncte cu ponsegromab 100 mg și de 4,50 puncte cu ponsegromab 400 mg. Rezultatele sugerează o soluție promițătoare și potențialul transformării îngrijirii paliative.

Siguranță și efecte secundare

Profilul a fost în general favorabil. Față de placebo, efectele secundare au fost mai puțin frecvente cu ponsegromab . Cele mai frecvente au fost diareea, anemia și febra. Reacțiile grave rare au inclus durere abdominală și dificultăți respiratorii. Au apărut însă într-o proporție foarte mică și nu au fost considerate direct asociate tratamentului.

Concluzii și perspective

Studiul de fază 2 arată că ponsegromab este o opțiune promițătoare pentru cașexia oncologică. Rezultatele confirmă GDF-15 ca una dintre principalele cauze și arată ameliorarea simptomelor prin suprimarea efectelor citokinei.

Într-o perioadă în care sunt necesare mai multe opțiuni pentru cașexie, rezultatele sunt importante. Sunt însă necesare studii mai ample de eficacitate și siguranță. Efectele asupra calității vieții pe termen lung și utilizarea în alte cancere trebuie clarificate în cercetările viitoare.