Понсегромаб: на пути к первому одобренному лечению раковой кахексии — синдрома потери веса

Значение раковой кахексии и потребность в лечении

• Раковая кахексия — серьёзное осложнение, часто встречающееся на поздних стадиях рака и нередко отрицательно влияющее на ход лечения.
• Кахексия характеризуется непреднамеренной потерей веса, уменьшением мышечной массы и ухудшением физических функций. Это сложный многофакторный процесс, важнейшие причины которого — снижение аппетита и метаболические изменения.
• Затрагивая более 50% онкологических пациентов, синдром не только ухудшает качество жизни, но и отрицательно влияет на ответ на лечение и общую выживаемость.
• Однако в настоящее время для этого состояния нет ни одного одобренного препарата.
• Существующие варианты включают низкие дозы оланзапина (аналоги Zyprexa) и кратковременное применение аналогов прогестерона, таких как Megace и Borea. Их эффективность ограничена, возможны серьёзные побочные эффекты.

Pfizer представила результаты клинического испытания, указывающие на большой прогресс. Данные, представленные на конгрессе ESMO 2024 и опубликованные 14 сентября в New England Journal of Medicine (NEJM), показывают, что понсегромаб способствует прибавке веса, улучшению аппетита и физической активности при раковой кахексии. Более того, Pfizer считает, что они подтверждают важную роль белка GDF-15 как движущего фактора кахексии; именно на него направлен понсегромаб.

Роль GDF-15 и разработка понсегромаба

Недавние исследования показали важную роль фактора дифференцировки роста 15 (GDF-15) в развитии раковой кахексии. GDF-15 — цитокин стрессового ответа, вызывающий потерю аппетита и веса. В животных моделях ингибирование GDF-15 облегчало кахексию. В этом контексте понсегромаб разработан как вводимое подкожно и нацеленное на GDF-15 моноклональное антитело, препятствующее взаимодействию этого цитокина с рецептором GFRAL.

Дизайн клинического исследования

В NEJM опубликовано исследование фазы 2 действия понсегромаба при кахексии. В нём 187 пациентов рандомизировали в четыре группы: 100 mg, 200 mg или 400 mg понсегромаба либо плацебо. Все получили три инъекции с интервалом четыре недели. Первичная цель — изменение массы тела через 12 недель; вторичные — аппетит, физическая активность и симптомы кахексии.

Профиль пациентов и исходные данные

Большинство имели распространённый рак: 40% — немелкоклеточный рак лёгкого, 32% — рак поджелудочной железы, 29% — колоректальный рак. Медиана возраста — 67 лет, большинство были худощавыми. Условием включения был сывороточный GDF-15 не менее 1500 pg/ml, что позволяло яснее оценить связь кахексии с GDF-15.

Результаты: эффективность понсегромаба

Во всех трёх дозовых группах наблюдалась прибавка веса, значимая по сравнению с плацебо:

• Группа понсегромаба 100 mg: медиана прибавки веса 1,22 kg (95% доверительный интервал 0,37-2,25).
• Группа понсегромаба 200 mg: медиана прибавки веса 1,92 kg (95% доверительный интервал 0,92-2,97).
• Группа понсегромаба 400 mg: медиана прибавки веса 2,81 kg (95% доверительный интервал 1,55-4,08).

На графике выше видна выраженная прибавка веса при разных дозах понсегромаба по сравнению с плацебо. Группа понсегромаба 400 mg прибавила больше всего. График показывает эффективность лечения кахексии и усиление эффекта с ростом дозы.

Особенно при 400 mg значительно улучшились аппетит и физическая активность. У получавших понсегромаб 400 mg длительность физической активности по сравнению с плацебо увеличилась на 72 минуты в сутки. Помимо веса, результаты показывают положительный вклад понсегромаба в общее качество жизни и физические функции пациентов.

Подробный анализ подгрупп

В исследовании также подробно оценили эффективность при разных видах рака и в разных группах. При колоректальном раке различие понсегромаба и плацебо составило прибавку веса 4,94 kg. Анализ сывороточного GDF-15 также показал более выраженную прибавку у пациентов с более высоким GDF-15 в крови.

Революция в паллиативной помощи

Понсегромаб выделяется как революционное достижение паллиативной помощи. Он не только увеличивал вес, но и значимо улучшал аппетит и другие проявления раковой кахексии. В исследовании потеря аппетита у получавших препарат заметно уменьшалась по сравнению с плацебо. Особенно при 100 mg улучшение аппетита составило 4,12 балла, при 400 mg — 4,50 балла. Это указывает на перспективность понсегромаба и возможность преобразить паллиативное лечение кахексии.

Безопасность и побочные эффекты

В целом профиль безопасности оценили положительно. По сравнению с плацебо побочные эффекты у получавших понсегромаб встречались реже. Наиболее часты диарея, анемия и лихорадка. Среди редких серьёзных эффектов отмечены боль в животе и одышка; они встречались очень редко и не считались непосредственно связанными с лечением.

Выводы и перспективы

Исследование фазы 2 показало перспективность понсегромаба при раковой кахексии. Результаты подтверждают, что GDF-15 — одна из основных её причин, и показывают облегчение симптомов при подавлении действия цитокина.

На фоне потребности в новых вариантах лечения кахексии эти результаты очень важны. Но эффективность и безопасность необходимо изучить в более крупных исследованиях. В частности, предстоит ответить на вопросы долгосрочного влияния на качество жизни и применения при других видах рака.