پونسگروماب؛ در مسیر تبدیل شدن به نخستین درمان تأییدشده کاشکسی سرطان (نشانگان کاهش وزن)

اهمیت کاشکسی سرطان و نیاز به درمان

• کاشکسی سرطان عارضه‌ای جدی است که در مراحل پیشرفته سرطان به‌وفور دیده می‌شود و اغلب می‌تواند بر روند درمان اثر منفی بگذارد.
• کاشکسی با کاهش وزن ناخواسته، کاهش توده عضلانی و اختلال عملکرد جسمانی مشخص می‌شود و فرایندی پیچیده با مشارکت عوامل متعدد است. به‌ویژه کاهش اشتها و تغییرات متابولیک، عوامل اصلی آغازکننده این فرایند هستند.
• این نشانگان که بیش از 50% از بیماران سرطان را درگیر می‌کند، نه‌تنها کیفیت زندگی بیماران را کاهش می‌دهد، بلکه بر پاسخ به درمان و بقای کلی نیز اثر منفی می‌گذارد.
• بااین‌حال، تا این زمان برای درمان این وضعیت، هیچ دارویی تأیید نشده است.
• از گزینه‌های درمانی موجود می‌توان به اولانزاپین با دوز پایین و مشابه‌های Zyprexa، و مصرف کوتاه‌مدت آنالوگ‌های پروژسترون مانند Megace و Borea اشاره کرد؛ اما اثربخشی این درمان‌ها محدود است و ممکن است عوارض جانبی جدی ایجاد کنند.

Pfizer نتایج کارآزمایی بالینی‌ای ارائه کرده است که نشان‌دهنده پیشرفتی بزرگ در این زمینه است. داده‌های ارائه‌شده در کنگره ESMO سال 2024 که هم‌زمان در 14 سپتامبر در New England Journal of Medicine (NEJM) منتشر شدند، نشان می‌دهند پونسگروماب در بیماران مبتلا به کاشکسی سرطان باعث افزایش وزن و بهبود اشتها و فعالیت جسمانی می‌شود. مهم‌تر اینکه Pfizer معتقد است این نتایج تأیید می‌کنند پروتئین GDF-15 که پونسگروماب آن را هدف می‌گیرد، عامل محرک مهمی در کاشکسی است.

نقش GDF-15 و توسعه پونسگروماب

پژوهش‌های سال‌های اخیر نشان داده‌اند که فاکتور تمایز رشد 15 (GDF-15) در ایجاد کاشکسی سرطان نقش مهمی دارد. GDF-15 سیتوکینی است که هنگام پاسخ بدن به استرس ترشح می‌شود و کاهش اشتها و وزن را تحریک می‌کند. در مدل‌های حیوانی نشان داده شده که مهار GDF-15 نشانه‌های کاشکسی را کاهش می‌دهد. در این چارچوب، پونسگروماب که GDF-15 را هدف می‌گیرد و برهم‌کنش این سیتوکین با گیرنده آن، GFRAL، را مهار می‌کند، برای تجویز زیرجلدی به‌صورت یک آنتی‌بادی مونوکلونال توسعه یافته است.

طراحی کارآزمایی بالینی

NEJM کارآزمایی بالینی فاز 2 را منتشر کرد که اثرات پونسگروماب بر کاشکسی را بررسی می‌کرد. این پژوهش شامل 187 بیمار مبتلا به کاشکسی سرطان بود و بیماران به‌طور تصادفی به چهار گروه دریافت دوزهای مختلف پونسگروماب، شامل 100 mg، 200 mg و 400 mg، یا دارونما تقسیم شدند. همه بیماران هر چهار هفته یک‌بار، در مجموع سه تزریق پونسگروماب یا دارونما دریافت کردند. هدف اصلی پژوهش، ارزیابی تغییر وزن بدن بیماران پس از 12 هفته بود. اهداف ثانویه، بررسی اثرات بر اشتها، میزان فعالیت جسمانی و نشانه‌های کاشکسی بودند.

ویژگی‌های بیماران و یافته‌های آغازین

بیشتر بیماران واردشده به پژوهش، سرطان پیشرفته داشتند. 40% از بیماران مبتلا به سرطان ریه غیرکوچک‌سلولی، 32% مبتلا به سرطان لوزالمعده و 29% مبتلا به سرطان کولورکتال بودند. میانه سن 67 سال بود و بیشتر بیماران جثه‌ای لاغر داشتند. شرط پژوهش این بود که سطح سرمی GDF-15 همه شرکت‌کنندگان دست‌کم 1500 pg/ml باشد؛ این شرط امکان ارزیابی روشن‌تر رابطه کاشکسی با GDF-15 را فراهم کرد.

نتایج: اثربخشی پونسگروماب

در پایان پژوهش، افزایش وزن در هر سه دوز پونسگروماب مشاهده شد و این افزایش نسبت به گروه دارونما معنادار بود:

• گروه دریافت‌کننده پونسگروماب 100 mg: میانه افزایش وزن 1.22 kg بود (95% فاصله اطمینان 0.37-2.25).
• گروه دریافت‌کننده پونسگروماب 200 mg: میانه افزایش وزن 1.92 kg بود (95% فاصله اطمینان 0.92-2.97).
• گروه دریافت‌کننده پونسگروماب 400 mg: میانه افزایش وزن 2.81 kg بود (95% فاصله اطمینان 1.55-4.08).

در نمودار بالا مشاهده می‌شود که دوزهای مختلف پونسگروماب در مقایسه با گروه دارونما، افزایش وزن قابل‌توجهی ایجاد کرده‌اند. گروه دریافت‌کننده پونسگروماب 400 mg بیشترین افزایش وزن را داشت. نمودار، اثربخشی پونسگروماب در درمان کاشکسی را نشان می‌دهد و بیانگر افزایش اثربخشی با بالاتر رفتن دوز است.

به‌ویژه در دوز 400 mg، بهبود معناداری در اشتها و فعالیت جسمانی نیز مشاهده شد. در بیماران دریافت‌کننده پونسگروماب 400 mg، مدت فعالیت جسمانی در مقایسه با دارونما، روزانه 72 دقیقه افزایش یافت. این نتایج نشان می‌دهند که پونسگروماب، فراتر از افزایش وزن، بر کیفیت کلی زندگی و عملکرد جسمانی بیماران نیز اثر مثبت دارد.

تحلیل تفصیلی زیرگروه‌ها

اثربخشی پونسگروماب در انواع مختلف سرطان و گروه‌های بیمار نیز در این پژوهش به‌طور تفصیلی تحلیل شد. در بیماران مبتلا به سرطان کولورکتال، تفاوت میان پونسگروماب و دارونما، افزایش وزن 4.94 kg بود. همچنین، در تحلیل بر اساس سطح سرمی GDF-15، در بیماران دارای سطوح بالاتر GDF-15 افزایش وزن بیشتری مشاهده شد.

تحولی در مراقبت تسکینی

پونسگروماب در مراقبت تسکینی به‌عنوان پیشرفتی تحول‌آفرین مطرح است. نشان داده شده است که دارو نه‌تنها وزن را افزایش می‌دهد، بلکه در کاهش اشتها و سایر نشانه‌های ناشی از کاشکسی سرطان نیز بهبود معناداری ایجاد می‌کند. در پژوهش انجام‌شده، کاهش اشتها در بیماران دریافت‌کننده پونسگروماب به‌طور قابل‌توجهی کمتر شد و این موضوع در مقایسه با گروه دارونما تفاوت چشمگیری ایجاد کرد. به‌ویژه در گروه دریافت‌کننده پونسگروماب 100 mg، بهبود اشتها با افزایش 4.12 امتیاز و در گروه پونسگروماب 400 mg با افزایش 4.50 امتیاز، بهبود آشکاری نشان داد. این نتایج حاکی از آن هستند که پونسگروماب می‌تواند راه‌حلی امیدبخش برای درمان کاشکسی باشد و رویکردهای مراقبت تسکینی را متحول کند.

ایمنی و عوارض جانبی

نمایه ایمنی پونسگروماب عموماً مطلوب بود. در مقایسه با بیماران گروه دارونما، عوارض جانبی در بیماران دریافت‌کننده پونسگروماب کمتر دیده شد. شایع‌ترین عوارض جانبی، اسهال، کم‌خونی و تب گزارش شدند. از عوارض جانبی جدی نادر می‌توان به درد شکم و تنگی نفس اشاره کرد. بااین‌حال، این عوارض جدی با فراوانی بسیار کم مشاهده شدند و تصور نشد که مستقیماً با درمان مرتبط باشند.

نتیجه‌گیری و چشم‌انداز آینده

این پژوهش فاز 2 نشان داد که پونسگروماب گزینه درمانی امیدبخشی برای کاشکسی سرطان است. یافته‌های پژوهش تأیید می‌کنند که GDF-15 یکی از عوامل اصلی کاشکسی است و نشان می‌دهند پونسگروماب با سرکوب اثرات این سیتوکین، نشانه‌های کاشکسی را کاهش می‌دهد.

در شرایطی که توسعه گزینه‌های بیشتری برای درمان کاشکسی سرطان ضروری است، نتایج پونسگروماب اهمیت زیادی دارند. بااین‌حال، پژوهش‌های گسترده‌تری درباره اثربخشی و ایمنی این دارو لازم است. به‌ویژه پرسش‌هایی مانند اثر پونسگروماب بر کیفیت زندگی بیماران در بلندمدت و استفاده از آن در انواع دیگر سرطان، باید در پژوهش‌های آینده پاسخ داده شوند.