Resistenz gegen Krebsmedikamente lässt sich umkehren – die schwierigsten Krebsarten im Visier

Seit Langem nutzen Ärzte und Patienten drei wesentliche Wege, um Krebszellen zu bekämpfen: Chemotherapie, Bestrahlung und Operation.

Eine am 4. Juli 2024 in Nature Materials veröffentlichte neue Studie legt jedoch nahe, dass die Beeinflussung des umliegenden Gewebes – eine als „Mechanotherapeutika“ bezeichnete Strategie – entscheidend zur Verringerung der Arzneimittelresistenz und bei Bauchspeicheldrüsenkrebs und ähnlich schwer behandelbaren Krebsarten zur Steigerung der Überlebensraten beitragen könnte.

Der Schutzschild des Krebses: die Tumormikroumgebung

Erstautor Bauer LeSavage, Postdoktorand am Fachbereich Bioengineering der Stanford University, sagt: "Unsere Studie zeigt, wie die Tumormikroumgebung und ihre Eigenschaften bestimmen, wie Krebs fortschreitet und auf Arzneimittel anspricht. Sie zeigt außerdem, dass sich die chemische Resistenz, also die Resistenz gegen Krebsmedikamente, umkehren lässt."

Die 5-Jahres-Überlebensrate bei Bauchspeicheldrüsenkrebs liegt bei etwa 7% und hat sich seit der Zulassung des Erstlinien-Chemotherapeutikums Gemcitabin im Jahr 1996 kaum verändert.

Bauchspeicheldrüsenkrebs sieht anders aus als viele Krebsarten. Statt einer Tumormasse bildet er Krebszellinseln, die von außergewöhnlich dichtem fibrösem Gewebe, der extrazellulären Matrix, umgeben sind. Dieses Gewebe kann die Struktur tumorassoziierter Blutgefäße stören und verhindern, dass Arzneimittel den Tumor erreichen.

Für die Studie erzeugten LeSavage und sein Team synthetisches, aber realitätsnahes dreidimensionales Pankreasgewebe mit unterschiedlichen Steifigkeiten und biochemischen Eigenschaften. Darin platzierten sie echte Tumorfragmente von Patienten, beobachteten deren Wachstum und versuchten, sie mit Arzneimitteln abzutöten.

Zellen in einer steifen Matrix erwiesen sich als resistenter gegen Chemotherapie als Zellen in einer weichen Matrix. Damit war die Geschichte jedoch nicht zu Ende.

Die Forschenden fanden außerdem, dass das gewebestärkende Protein Hyaluronsäure, das in steifem Gewebe reichlich vorkommt, Krebszellen zur Bildung kleiner Pumpen an ihrer Oberfläche anregt. Diese schleusen Arzneimittel aus der Zelle, ohne sie zuvor unwirksam zu machen.

Schlüssel zu steifem Gewebe: Chemoresistenz über den CD44-Rezeptor durchbrechen

Die Forschenden veränderten die Steifigkeit des Gewebes um Krebszellen und untersuchten die Arzneimittelwirkung. Sie prüften zwei Situationen:

1. Weiches Gewebe: Wurden die Krebszellen in weicheres Gewebe gebracht, wirkten die Chemotherapeutika wieder auf sie.

2. Blockade des CD44-Rezeptors: Wurde der Hyaluronsäurerezeptor CD44 blockiert, der im steifen Gewebe den Arzneimittelexport unterstützt, waren die Chemotherapeutika ebenfalls wieder wirksam.

Eine geringere Gewebesteifigkeit oder die Blockade des resistenzfördernden CD44-Rezeptors erhöhte also die Fähigkeit der Chemotherapeutika, Krebszellen zu zerstören. Dies könnte einen neuen Weg zur Behandlung resistenter Krebserkrankungen eröffnen.

Mitautorin Sarah Heilshorn, Professorin für Materialwissenschaft und Ingenieurwesen an der Stanford University, sagt: "Dies zeigt, dass wir Pankreaskrebs wieder mit gewöhnlicher Chemotherapie behandelbar machen könnten, wenn wir das über CD44 vermittelte Steifigkeitssignal unterbrechen. Die Ergebnisse weisen eine spannende Richtung für die Arzneimittelentwicklung auf."

Umliegendes Gewebe angreifen: Ein neuer Ansatz gegen Chemoresistenz

Dies ist nicht die erste Studie, die nahelegt, dass ein chemisches Angreifen der Tumormikroumgebung das Therapieansprechen beeinflussen könnte.

In einer klinischen Studie erhielten Patienten mit metastasiertem Pankreaskrebs ein experimentelles Arzneimittel. Es sollte das Protein Bindegewebswachstumsfaktor hemmen, fibröses Gewebe reduzieren und die Tumoren operativ entfernbar machen. Die Ergebnisse wurden noch nicht veröffentlicht.

Eine weitere Untersuchung legt nahe, dass das gängige Blutdruckmittel Losartan zusammen mit Chemo- und Strahlentherapie das Überleben bei fortgeschrittenem Pankreaskrebs verbessern könnte. Dies geschähe teilweise über gesündere Blutgefäße, die Arzneimittel in den Tumor transportieren.

Herausforderungen und Zukunftspotenzial von Mechanotherapeutika

Andere Studien zu solchen mechanotherapeutischen Ansätzen haben allerdings widersprüchliche Ergebnisse geliefert.

Es besteht kein Zweifel, dass die Zusammensetzung des Gewebes um einen Tumor seinen Verlauf und sein Ansprechen auf Arzneimittel beeinflussen kann. Der Vorgang ist jedoch sehr komplex. Es lässt sich nicht einfach sagen, ob das Gewebe weicher oder steifer werden muss, um das Behandlungsergebnis zu verändern.

Einige Studien zeigen, dass sich Gewebe bei der Krebsentstehung versteift und dadurch die Ausbreitung hemmt. Beispielsweise beschleunigten in einer Tierstudie zu in die Leber metastasiertem Pankreaskrebs Arzneimittel zur Aufweichung des umliegenden Gewebes das Tumorwachstum und verschlechterten das Überleben.

Ein auf die extrazelluläre Matrix wirkendes Arzneimittel müsste äußerst lokal begrenzt sein, damit es andere Gewebe wie Knochen oder Herzmuskel nicht schädigt.

Künstlich gezüchtete Organe oder Gewebe können eine wichtige Rolle bei der Prüfung spielen, wie Arzneimittel wirken oder warum sie nicht wirken. Künftig könnten Ärzte ein Tumorfragment eines Patienten in künstlichem Gewebe wachsen lassen und prüfen, wie verschiedene gewebemodifizierende Wirkstoffe andere Therapien beeinflussen. Dies könnte die Personalisierung der Behandlung grundlegend verändern.

Der Ansatz betrifft nicht nur Bauchspeicheldrüsenkrebs. Die extrazelluläre Matrix im ganzen Körper steht mit unterschiedlichen Krebsarten in Wechselwirkung. Wenn wir einen chemoresistenten Tumor für bestehende Therapien empfindlich machen können, erhalten Patienten eine zweite Chance.