Kanser İlaçlarına Direnç Tersine Çevrilebilir – En Zorlu Kanserler Hedef Alınıyor

Kanser tedavisinde doktorlar ve hastalar uzun süredir hastalıklı hücreleri hedef almak için üç ana yönteme başvurmaktadır: Kemoterapi, radyasyon ve cerrahi müdahale.

Ancak, 4 Temmuz 2024'te Nature Materials dergisinde yayımlanan yeni bir araştırma, bu hücrelerin çevresindeki dokuyu manipüle etmenin – "mekanoterapötikler" olarak bilinen bir strateji – ilaç direncini azaltmada ve pankreas kanseri gibi tedavisi zor kanserlerde hayatta kalma oranlarını artırmada kritik bir rol oynayabileceğini öne sürüyor.

Kanserin Kalkanı: Tümör Mikroçevresi

Çalışmanın ilk yazarı Stanford Üniversitesi Biyomühendislik Bölümü'nde postdoktora araştırmacısı Bauer LeSavage şöyle diyor: "Çalışmamız, tümör mikroçevresinin ve özelliklerinin, kanserin nasıl ilerlediğini ve ilaç tedavisine nasıl yanıt verdiğini belirlemedeki önemini gösteriyor. Ayrıca kimyasal (kanser ilacı) direncinin tersine çevrilebileceğini de gösteriyor."

Pankreas kanserinin 5 yıllık sağkalım oranı %7 civarındadır ve 1996'da birinci basamak kemoterapi ilacı gemsitabin onaylandığından beri bu oran pek değişmemiştir.

Pankreas kanseri, birçok kanserden farklı görünür. Tümör kitlesi yerine, olağanüstü yoğun fibroz doku, yani ekstraselüler matriksle çevrili kanser hücre adacıklarından oluşur ve bu doku, tümörle ilişkili kan damarlarının yapısını bozup ilaçların tümöre ulaşmasını engelleyebilir.

Çalışma için LeSavage ve ekibi, farklı sertlik ve biyokimyasal özelliklere sahip sentetik ama gerçekçi üç boyutlu pankreas dokusu mühendisliği yaptı. Sonra bu dokulara pankreas kanseri hastalarından alınan gerçek tümör parçaları yerleştirdiler, büyümelerini izlediler ve ilaçlarla öldürmeye çalıştılar.

Sert bir matrikste büyüyen hücrelerin, yumuşak bir matrikste büyüyenlere göre kemoterapiye daha dirençli olduğunu buldular. Ancak hikaye burada bitmedi.

Ayrıca sert dokularda yüksek miktarda bulunan hyaluronik asit adlı doku güçlendirici proteinin, kanser hücrelerinin yüzeylerinde ilaçları etkisiz hale getirmeden dışarı atacak küçük pompalar geliştirmesi için sinyal gönderdiğini buldular.

Sert Dokuların Anahtarı: CD44 Reseptörü ile Kimyasal Direnç Kırılıyor

Araştırmacılar, kanser hücrelerinin çevresindeki dokunun sertliğini değiştirerek ilaçların etkisini incelediler. İki farklı durum denediler:

1. Yumuşak Doku: Kanser hücrelerini daha yumuşak bir dokuya taşıdıklarında, kemoterapi ilaçlarının bu hücreler üzerinde yeniden etkili olduğunu gördüler.

2. CD44 Reseptörünü Engellemek: Sert dokuda bulunan ve hücrelerin ilaçları dışarı atmasına yardımcı olan hyaluronik asit reseptörünü (CD44) engellediklerinde, yine kemoterapi ilaçlarının etkili olduğunu gözlemlediler.

Yani, hücrelerin çevresindeki dokunun sertliğini azaltmak veya hücrelerin ilaçlara karşı direnç geliştirmesine neden olan CD44 reseptörünü engellemek, kemoterapi ilaçlarının kanser hücrelerini yok etme kapasitesini artırdı. Bu, kemoterapiye dirençli kanserlerin tedavisinde yeni bir yol açabilir.

Çalışmanın bir diğer yazarı Stanford Üniversitesi Malzeme Bilimi ve Mühendisliği profesörü Sarah Heilshorn şöyle diyor: "Bu, CD44 reseptörü aracılığıyla gerçekleşen sertlik sinyalini bozabilirsek, hastaların pankreas kanserini normal kemoterapi ile yeniden tedavi edilebilir hale getirebileceğimizi gösteriyor. Bu sonuçlar, yeni ilaç geliştirme için heyecan verici bir yönü işaret ediyor."

Yakındaki Dokuları Hedeflemek: Kimyasal Dirençle Mücadelede Yeni Bir Yaklaşım

Çalışma, tümör çevresindeki mikroçevreyi kimyasal olarak hedeflemenin hastaların tedaviye nasıl yanıt verdiğini etkileyebileceğini öne süren ilk çalışma değil.

Bir klinik çalışmada, metastatik pankreas kanseri hastalarına, bir protein olan bağ dokusu büyüme faktörünü inhibe etmek, fibroz dokuyu azaltmak ve pankreas tümörlerini cerrahi olarak çıkarılabilir hale getirmek için deneysel bir ilaç verildi. Sonuçlar henüz yayımlanmadı.

Diğer bir araştırma, genel bir tansiyon ilacı olan losartanın, kemoterapi ve radyoterapiyle birlikte verildiğinde, tümöre ilaç taşıyan kan damarlarının sağlığını kısmen iyileştirerek ileri evre pankreas kanseri hastalarında sağkalımı artırabileceğini öne sürüyor.

Mekanoterapötiklerin Zorluğu ve Gelecekteki Potansiyeli

Bu tür mekanoterapötik yaklaşımların diğer çalışmalarında çelişkili sonuçlar elde edildiğini bilmek gerekir.

Kanserin çevresindeki dokunun bileşiminin, hastalığın nasıl ilerlediğini veya ilaçlara nasıl yanıt verdiğini etkileyebileceği konusunda hiçbir şüphe yoktur. Ancak bu süreç oldukça karmaşıktır. Hastanın tedavi sonucunu değiştirmek için dokunun yumuşatılması veya sertleştirilmesi gerektiğini söylemek bu kadar basit değildir.

Bazı araştırmalar, kanserin ortaya çıktığında dokunun sertleştiğini ve böylece kanserin yayılmasını engellediğini göstermiştir. Örneğin, karaciğere yayılmış pankreas kanseri üzerinde yapılan bir hayvan çalışmasında, çevresindeki dokuyu yumuşatmak için verilen ilaçlar, tümör büyümesini hızlandırmış ve sağkalım oranlarını düşürmüştür.

Ekstraselüler matriksi etkilemek için tasarlanan herhangi bir ilacın, kemik veya kalp kası gibi diğer dokulara zarar vermemesi için son derece lokalize olması gerekmektedir.

Yapay olarak büyütülmüş organlar veya dokular, ilaçların nasıl çalıştığını veya çalışmadığını test etmede önemli bir rol oynayabilir. Gelecekte, doktorların bir hastanın tümöründen bir parça alarak bunu yapay dokuda büyütmeleri ve farklı doku değiştirici ilaçların farklı terapiler üzerinde nasıl bir etki yaptığını görmeleri mümkün olabilir. Bu, tedavilerin kişiselleştirilmesinde devrim yaratabilir.

Bu yaklaşım sadece pankreas kanserine özgü değildir. Vücudun her yerindeki ekstraselüler matriks farklı kanserlerle etkileşime girer. Eğer kimyasal dirence sahip bir tümörü olan bir hastayı alıp, bu tümörü mevcut tedavilere duyarlı hale getirebilirsek, hastalara ikinci bir şans verebiliriz.