Rezistența la medicamentele oncologice poate fi inversată – Sunt vizate cancerele cel mai greu de tratat

De mult timp, medicii și pacienții se bazează pe trei metode principale pentru a ținti celulele bolnave în tratamentul cancerului: chimioterapia, radioterapia și intervenția chirurgicală.

Un nou studiu publicat însă la 4 iulie 2024 în Nature Materials sugerează că manipularea țesutului din jurul acestor celule, printr-o strategie numită „mecanoterapeutică”, ar putea reduce rezistența la medicamente și, în cazul unor boli precum cancerul pancreatic , ar putea avea un rol esențial în creșterea supraviețuirii pentru cancerele greu de tratat.

Scutul cancerului: micromediul tumoral

Bauer LeSavage, primul autor al studiului și cercetător postdoctoral în Departamentul de Bioinginerie al Universității Stanford, explică: „Studiul nostru arată importanța micromediului tumoral și a proprietăților sale în evoluția cancerului și în răspunsul la tratamentul medicamentos. Arată, de asemenea, că rezistența chimică, adică la medicamentele oncologice, poate fi inversată.”

Supraviețuirea la 5 ani în cancerul pancreatic este de aproximativ 7% și nu s-a schimbat mult de la aprobarea gemcitabinei ca chimioterapie de primă linie în 1996.

Cancerul pancreatic arată diferit de multe alte cancere. În locul unei mase tumorale, există insule de celule canceroase înconjurate de țesut fibros foarte dens, matricea extracelulară. Acesta poate deteriora structura vaselor de sânge asociate tumorii și poate împiedica medicamentele să ajungă la ea.

Pentru studiu, LeSavage și echipa sa au creat prin inginerie un țesut pancreatic tridimensional sintetic, dar realist, cu rigidități și proprietăți biochimice diferite. Au introdus fragmente tumorale reale de la pacienți cu cancer pancreatic, le-au urmărit creșterea și au încercat să le distrugă cu medicamente.

Au constatat că celulele crescute într-o matrice rigidă erau mai rezistente la chimioterapie decât cele dintr-o matrice moale. Povestea nu s-a oprit însă aici.

Au descoperit și că proteina de întărire a țesutului numită acid hialuronic, prezentă în cantități mari în țesuturile rigide, transmitea semnale pentru ca celulele canceroase să dezvolte mici pompe la suprafață, capabile să elimine medicamentele fără a le inactiva.

Cheia țesuturilor rigide: rezistența chimică este învinsă prin receptorul CD44

Cercetătorii au modificat rigiditatea țesutului din jurul celulelor canceroase pentru a studia efectul medicamentelor. Au testat două situații:

1. Țesut moale: Când au mutat celulele canceroase într-un țesut mai moale, chimioterapia a redevenit eficientă împotriva lor.

2. Blocarea receptorului CD44: Când au blocat receptorul acidului hialuronic (CD44) din țesutul rigid, care ajută celulele să elimine medicamentele, chimioterapia a devenit din nou eficientă.

Așadar, reducerea rigidității țesutului din jurul celulelor sau blocarea receptorului CD44, care determină dezvoltarea rezistenței, a crescut capacitatea medicamentelor chimioterapice de a distruge celulele canceroase. Aceasta ar putea deschide o nouă cale în tratamentul cancerelor rezistente la chimioterapie.

Sarah Heilshorn, profesoară de Știința și Ingineria Materialelor la Stanford și coautoare a studiului, spune: „Aceasta arată că, dacă putem întrerupe semnalul de rigiditate transmis prin receptorul CD44, am putea face cancerul pancreatic din nou tratabil cu chimioterapia obișnuită. Rezultatele indică o direcție promițătoare pentru dezvoltarea unor medicamente noi.”

Țintirea țesuturilor din apropiere: o nouă abordare împotriva rezistenței chimice

Nu este primul studiu care sugerează că țintirea chimică a micromediului din jurul tumorii poate influența răspunsul pacienților la tratament.

Într-un studiu clinic, pacienții cu cancer pancreatic metastatic au primit un medicament experimental pentru a inhiba o proteină, factorul de creștere al țesutului conjunctiv, a reduce țesutul fibros și a face tumorile rezecabile chirurgical. Rezultatele nu au fost încă publicate.

O altă cercetare sugerează că losartanul, un medicament obișnuit pentru hipertensiune, administrat împreună cu chimioterapie și radioterapie, ar putea îmbunătăți supraviețuirea în cancerul pancreatic avansat, refăcând parțial starea vaselor care transportă medicamentele către tumoră.

Provocările mecanoterapiei și potențialul său viitor

Trebuie ținut cont de faptul că alte studii ale acestor abordări mecanoterapeutice au produs rezultate contradictorii.

Nu există îndoială că alcătuirea țesutului din jurul cancerului poate influența evoluția bolii și răspunsul la medicamente. Procesul este însă foarte complex. Nu este atât de simplu să afirmăm că țesutul trebuie înmuiat sau rigidizat pentru a schimba rezultatul tratamentului.

Unele cercetări au arătat că, odată cu apariția cancerului, țesutul se rigidizează și împiedică astfel răspândirea lui. De exemplu, într-un studiu pe animale cu cancer pancreatic extins la ficat, medicamentele administrate pentru înmuierea țesutului din jur au accelerat creșterea tumorii și au redus supraviețuirea.

Orice medicament conceput pentru a modifica matricea extracelulară trebuie să acționeze foarte localizat, astfel încât să nu afecteze alte țesuturi, precum osul sau mușchiul cardiac.

Organele sau țesuturile cultivate artificial pot avea un rol important în testarea modului în care medicamentele funcționează sau nu. În viitor, medicii ar putea preleva un fragment din tumora pacientului, l-ar putea crește în țesut artificial și ar putea observa efectele diferitelor medicamente care modifică țesutul asupra unor terapii variate. Aceasta ar putea revoluționa personalizarea tratamentului.

Abordarea nu se limitează la cancerul pancreatic. Matricea extracelulară din întregul corp interacționează cu diferite cancere. Dacă am putea face tumora unui pacient cu rezistență chimică sensibilă la tratamentele existente, i-am putea oferi o a doua șansă.