Устойчивость к противоопухолевым препаратам можно обратить вспять: в центре внимания самые трудные виды рака

Врачи и пациенты давно используют три основных способа воздействия на раковые клетки: химиотерапию, облучение и хирургическое вмешательство.

Однако новое исследование, опубликованное 4 июля 2024 года в журнале Nature Materials , предполагает, что изменение окружающей эти клетки ткани — стратегия, известная как «механотерапия», — может играть ключевую роль в снижении лекарственной устойчивости, а при заболеваниях, таких как рак поджелудочной железы , способствовать повышению выживаемости при трудно поддающемся лечению раке.

Щит рака: микроокружение опухоли

Первый автор работы, постдокторант кафедры биоинженерии Stanford University Bauer LeSavage, говорит: «Наша работа показывает важность микроокружения опухоли и его свойств для определения того, как развивается рак и отвечает на лекарственную терапию. Она также показывает, что химическую устойчивость — устойчивость к противоопухолевым препаратам — можно обратить вспять.»

5-летняя выживаемость при раке поджелудочной железы составляет около 7% и почти не изменилась с одобрения гемцитабина для химиотерапии первой линии в 1996 году.

Рак поджелудочной железы выглядит иначе, чем многие другие виды рака. Вместо сплошной опухолевой массы он состоит из островков раковых клеток, окружённых чрезвычайно плотной фиброзной тканью — внеклеточным матриксом. Эта ткань может нарушать структуру связанных с опухолью сосудов и препятствовать проникновению лекарств.

Для исследования LeSavage и его команда создали синтетическую, но реалистичную трёхмерную ткань поджелудочной железы с различной жёсткостью и биохимическими свойствами. Затем в неё поместили настоящие фрагменты опухолей пациентов, наблюдали их рост и пытались уничтожить препаратами.

Выяснилось, что клетки, растущие в жёстком матриксе, устойчивее к химиотерапии, чем клетки в мягком матриксе. Но на этом история не закончилась.

Исследователи также обнаружили, что гиалуроновая кислота — укрепляющий ткань белок, присутствующий в больших количествах в жёстких тканях, — подаёт раковым клеткам сигнал формировать на поверхности маленькие насосы, выводящие лекарства без их инактивации.

Ключ к жёсткости тканей: преодоление химической устойчивости через рецептор CD44

Учёные изучили действие лекарств при изменении жёсткости окружающей раковые клетки ткани. Они проверили два подхода:

1. Мягкая ткань: Когда раковые клетки перемещали в более мягкую ткань, химиопрепараты вновь становились эффективными против них.

2. Блокирование рецептора CD44: При блокировании рецептора гиалуроновой кислоты (CD44), присутствующего в жёсткой ткани и помогающего клеткам выводить лекарства, химиопрепараты также снова действовали.

Иными словами, уменьшение жёсткости окружающей клетки ткани либо блокирование рецептора CD44, способствующего развитию устойчивости, повышало способность химиопрепаратов уничтожать раковые клетки. Это может открыть новый путь лечения устойчивых к химиотерапии опухолей.

Другой автор работы, профессор материаловедения и инженерии Stanford University Sarah Heilshorn, говорит: «Это показывает, что, нарушив передачу сигнала жёсткости через CD44, мы, возможно, сможем вновь сделать рак поджелудочной железы у пациентов чувствительным к обычной химиотерапии. Результаты указывают на захватывающее направление разработки новых препаратов.»

Воздействие на соседние ткани: новый подход к борьбе с химической устойчивостью

Эта работа не первая, предполагающая, что химическое воздействие на микроокружение опухоли может изменить ответ пациентов на лечение.

В одном клиническом исследовании пациентам с метастатическим раком поджелудочной железы давали экспериментальный препарат для подавления белка — фактора роста соединительной ткани, уменьшения фиброзной ткани и превращения опухолей поджелудочной железы в хирургически удалимые. Результаты пока не опубликованы.

Другое исследование предполагает, что широко применяемый гипотензивный препарат лозартан вместе с химиотерапией и лучевой терапией может улучшить выживаемость при распространённом раке поджелудочной железы, отчасти оздоравливая сосуды, доставляющие лекарства к опухоли.

Трудности механотерапии и её будущий потенциал

Следует учитывать, что другие исследования подобных механотерапевтических подходов дали противоречивые результаты.

Нет сомнений, что состав окружающей опухоль ткани может влиять на развитие болезни и ответ на лекарства. Но процесс крайне сложен. Нельзя просто утверждать, что для изменения результата лечения ткань нужно размягчить или сделать жёстче.

Некоторые исследования показывают, что при возникновении рака ткань становится жёстче и тем самым ограничивает его распространение. Например, в исследовании на животных с раком поджелудочной железы, распространившимся в печень, препараты для размягчения окружающей ткани ускоряли рост опухоли и снижали выживаемость.

Любой препарат, предназначенный для воздействия на внеклеточный матрикс, должен действовать строго локально, чтобы не повредить другие ткани, например кости или сердечную мышцу.

Искусственно выращенные органы или ткани могут играть важную роль в проверке того, почему лекарства действуют или не действуют. В будущем врач, возможно, сможет взять фрагмент опухоли пациента, вырастить его в искусственной ткани и посмотреть, как разные препараты, изменяющие ткань, влияют на различные методы терапии. Это может произвести переворот в персонализации лечения.

Подход не ограничивается раком поджелудочной железы. Внеклеточный матрикс во всём организме взаимодействует с разными видами рака. Если удастся сделать химически устойчивую опухоль пациента чувствительной к уже существующим методам лечения, можно будет дать ему второй шанс.