Spuren von 98 Krankheiten in einem Blutröhrchen: Vollblut-Transkriptom-Atlas aus Erzurum

Spuren von 98 Krankheiten in einem Blutröhrchen: ein Vollblut-Transkriptom-Atlas aus Erzurum für die Welt

In einer gemeinsamen Studie der Atatürk-Universität und des schwedischen SciLifeLab wurde in 2–3 ml Blut von 4.444 Personen aus Erzurum die Aktivität von rund 20.000 Genen gemessen und die „RNA-Spur“ von 98 verschiedenen Gesundheitszuständen im Blut kartiert. Der in Nature Communications veröffentlichte Vollblut-Transkriptom-Atlas (WBT-Atlas) bündelt in einer einzigen Ressource die Spuren, die zahlreiche Erkrankungen – von Krebs über Sepsis bis hin zu Diabetes und Morbus Parkinson – im Immunsystem und im Stoffwechsel hinterlassen. Bei kombinierter Nutzung von Blut-RNA und Plasmaproteinen ordnete ein KI-Modell 28 Gesundheitszustände in drei von vier Proben korrekt zu. Die Idee, mithilfe künstlicher Intelligenz aus einer einzigen Blutprobe mehrere Erkrankungen zu unterscheiden, haben wir bereits in einem früheren Beitrag aufgegriffen.

Warum ist dieses Thema wichtig?

Blut durchströmt jeden Winkel des Körpers und trägt die Spuren von Erkrankungen in sich. Die meisten heutigen Tests, die im Blut nach Hinweisen auf Krebs suchen, untersuchen DNA-Fragmente, die vom Tumor ins Blut abgegeben werden (Liquid Biopsy), oder Proteine im Plasma. Das Vollblut-Transkriptom öffnet dagegen ein anderes Fenster: Es zeigt, welche Gene die Blutzellen – insbesondere die Immunzellen – in diesem Moment wie stark ablesen. Erfasst wird also weniger der Tumor selbst als vielmehr die Antwort des Körpers auf die Erkrankung.

Die Studie ist in zweierlei Hinsicht bedeutsam. Erstens wurde damit erstmals ein großer, krankheitsorientierter Vollblut-Transkriptom-Atlas in dieser Breite erstellt; nach Angaben der Autoren gab es eine derart umfassende Ressource bislang nicht. Zweitens beruht die Studie auf Proben, die in der Türkei, in Erzurum, gewonnen wurden: Die Proben wurden an der Atatürk-Universität und im Erzurum Regional Training and Research Hospital gesammelt, die RNA-Sequenzierung erfolgte in Istanbul, und mehr als 90 der rund 110 Autorinnen und Autoren sind Ärztinnen, Ärzte und Wissenschaftler an Einrichtungen in der Türkei. Dass sich die Türkei in der mit dem Humangenomprojekt eingeleiteten „Omics“-Ära als datengenerierendes Land etabliert, freut uns besonders.

Was ist das Vollblut-Transkriptom?

Das Vollblut-Transkriptom bezeichnet die Gesamtheit der RNA-Moleküle, die von allen zu einem bestimmten Zeitpunkt aktiven Genen der Blutzellen gebildet werden. Der Großteil der RNA im Blut stammt aus Immunzellen wie Neutrophilen und Lymphozyten. Daher liefert das Vollblut-Transkriptom eine Momentaufnahme der Immun- und Stoffwechselantwort des Körpers auf Infektionen, Entzündungen, Krebs oder Stoffwechselerkrankungen.

Welche Rolle die RNA-Sequenzierung von Tumorgewebe in der Krebstherapie spielt, haben wir in unserem Leitfaden zur RNA-Sequenzierung beschrieben; hier wird dieselbe Technologie auf Blut angewandt. Vergleicht man die DNA mit einem Kochbuch, das alle Rezepte einer Zelle enthält, so zeigt die RNA, welche Rezepte gerade zubereitet werden. Die RNA im Blut stammt aus vier Quellen: Immunzellen (größter Anteil), Erythrozyten (Hämoglobin-RNA), Thrombozyten und zirkulierende extrazelluläre RNA. Da Hämoglobin-RNA mehr als die Hälfte der gesamten RNA ausmachen und andere Signale überdecken kann, wurde sie in der Studie im Labor entfernt; dadurch sank der Anteil der Hämoglobin-Gene an der Gesamtexpression auf unter 0,85 %.

Tumormarker haben wir in unseren Beiträgen zu CEA, CA 19-9 und CA 125 ausführlich behandelt, Multi-Krebs-Bluttests in unserem Beitrag zu Galleri.

Wie wurde die Studie durchgeführt?

Was wurde gefunden?

1. Die Erkrankung verändert das Blut am stärksten

Die Forschenden berechneten, welcher Anteil der Unterschiede in der Genaktivität im Blut auf Alter, Geschlecht, Body-Mass-Index und Erkrankung zurückgeht. Bei den meisten der am stärksten variierenden Gene entfiel der größte Anteil auf die Erkrankung, an zweiter Stelle folgte das Alter. Dies ist ein grundlegender Befund, der zeigt, dass Blut tatsächlich Informationen über Erkrankungen enthält.

2. Krebserkrankungen ähneln einander, Sepsis und COPD heben sich ab

Als die Erkrankungen nach der Ähnlichkeit ihrer Blut-RNA gruppiert wurden, fanden sich solche mit ähnlichen Mechanismen zusammen: Krebserkrankungen bildeten ebenso eigene Cluster wie neurologische Erkrankungen. Bei vielen Krebsarten waren die Interferon-gamma- und Interferon-alpha-Antworten verstärkt; dies deutet darauf hin, dass das Immunsystem die Anwesenheit eines Tumors auch im Blut widerspiegelt. Leukämien wiesen erwartungsgemäß die ausgeprägteste und eigenständigste Blutsignatur auf, da bei der Leukämie die Blutzellen selbst erkrankt sind.

Sepsis und COPD unterschieden sich dagegen deutlich von allen anderen Zuständen. Bei beiden waren mit B-, T- und NK-Zellen assoziierte Genmodule vermindert und die Stoffwechselaktivität reduziert; es zeigte sich also ein Bild aus Immunsuppression und energetischer Erschöpfung. Bei rheumatoider Arthritis und ankylosierender Spondylitis waren hingegen die entzündlichen Signalwege TNF-alpha und NF-κB deutlich verstärkt.

3. Spuren des Alterns im Blut: Schwellen bei 25 und 75 Jahren

Aus den 32 Genen, die am stärksten mit dem Alter zusammenhängen, wurde eine „Blut-Alterungssignatur“ definiert. Diese Gene konzentrierten sich auf Signalwege der alterungsassoziierten Entzündung (Inflammaging) und der Immunseneszenz wie IL-2, TNF-alpha, mTOR und das Komplementsystem und nahmen mit zunehmendem Alter kontinuierlich ab. Ein auf diesen 32 Genen basierendes Modell schätzte das Alter bei 100 unabhängigen gesunden Personen mit einem mittleren Fehler von 8,2 Jahren; bei einer in Korea entwickelten Alterungsuhr mit 33 Genen lag dieser Fehler bei 13,8 Jahren. Die Studie leistet damit auch einen Beitrag zur Diskussion über chronologisches und biologisches Alter.

Auch der Anteil der Immunzellen im Blut veränderte sich mit dem Alter: Während Neutrophile zunahmen, nahmen „naive“ CD4-T-Zellen, die noch keinem Erreger begegnet sind, stetig ab. Bemerkenswert ist, dass sich die größten Veränderungen um das 25. und das 75. Lebensjahr konzentrierten, während die Phase dazwischen vergleichsweise stabil war. Bei Langlebigen über 80 Jahren war der Anteil an Neutrophilen und Plasmablasten hoch, der an naiven T- und B-Zellen gering; dies entspricht dem bekannten Bild der Immunseneszenz.

4. RNA und Protein erzählen Unterschiedliches

Wurden bei denselben Personen sowohl RNA als auch Proteine gemessen, überlappten die krankheitsbedingt veränderten Gene und Proteine nur sehr gering (Jaccard-Index zwischen 0 und 0,13). Nach Ansicht der Autoren spiegelt die RNA regulatorische Prozesse innerhalb der Zelle und den frühen zellulären Zustand der Erkrankung wider, die Proteine dagegen Endprodukte und sezernierte Substanzen. So zeigten bei Sepsis die Proteinsignaturen (IL1RL1, IL15, PTX3, CSF3) eine ausgeprägte Entzündung, während die RNA-Signaturen (PPARG, CYP1B1, OLAH) die zugrunde liegende Immunregulation und den metabolischen Stress abbildeten. Die gemeinsame Nutzung beider Ebenen liefert daher mehr Information.

Wie gut konnte die künstliche Intelligenz Erkrankungen unterscheiden?

Die Forschenden wählten 29 Gesundheitszustände mit jeweils mehr als 40 Proben aus; mit 70 % der Daten wurde das Modell trainiert, mit 30 % getestet. Bei der Abgrenzung jeder einzelnen Erkrankung von gesunden Personen erzielten bereits die 10 wichtigsten Gene eine hohe Trennschärfe (AUC in den internen Testdaten 0,89–1,0). Die eigentlich schwierige Frage war jedoch, anhand des Blutes einer Person zu bestimmen, welcher der 29 Zustände vorliegt. Mit 10 Genen pro Erkrankung wurde diese Frage in 64 % der Fälle richtig beantwortet.

Die Ergebnisse blieben auch in unabhängigen Datensätzen weitgehend erhalten. Diese Validierung ist wichtig, da KI-Modelle häufig mit den Daten, auf denen sie trainiert wurden, gut abschneiden, mit Daten anderer Kliniken jedoch deutlich schwächer.

Auch im Hinblick auf Krebs fanden sich einige bemerkenswerte Signaturen: beim Lungenkrebs PTP4A2, das mit Tumorprogression und Metastasierung in Verbindung steht; beim Magenkrebs CXCL12, das die Tumormikroumgebung reguliert; und beim Brustkrebs HLA-DRA, das ein immunologisch „entzündetes“ Tumormilieu widerspiegelt. Zwei der fünf Zustände, deren Proteinsignaturen in der UK Biobank geprüft wurden, waren Brustkrebs und Lungenkrebs. Die Studie gibt jedoch nicht für jede Erkrankung im Detail an, ob die Krebspatientinnen und -patienten zum Zeitpunkt der Diagnose oder während der Behandlung beprobt wurden; daher lassen sich diese Befunde nicht unmittelbar für das Krebsscreening nutzen.

Welche Limitationen hat die Studie?

• Eine Region, klinikbasiert: Alle Proben stammen aus zwei Kliniken in Erzurum. Zwar beschreiben die Autoren die Kohorte als „unselektiert“, doch handelt es sich bei den Teilnehmenden um Personen, die sich in einer Klinik vorgestellt haben; die Übertragbarkeit auf andere Regionen und ethnische Gruppen wurde durch externe Validierungen nur teilweise geprüft.
• Unausgewogene Gruppen: Bei einigen Erkrankungen ist die Probenzahl gering. Die Autoren setzten hierfür statistisch robuste Verfahren ein, dennoch sind die Ergebnisse kleiner Gruppen mit größerer Unsicherheit behaftet.
• Analyse auf Krankheitsebene: So wurde beispielsweise „Lungenkrebs“ als eine einzige Gruppe betrachtet; Subtypen, Stadien und Behandlungsstatus wurden nicht gesondert untersucht.
• Störfaktoren: Über Alter, Geschlecht und Body-Mass-Index hinaus wurden Faktoren wie Lebensstil und Medikamenteneinnahme nicht vollständig berücksichtigt.
• Querschnittsdesign: Von jeder Person wurde nur eine Probe entnommen; ob die Blutsignatur bereits vor Ausbruch der Erkrankung auftritt – und damit für die Früherkennung nutzbar wäre –, ist unbekannt.
• Begrenzte externe Validierung: Die RNA-Modelle wurden bei 5, die Proteinmodelle bei 5 Erkrankungen unabhängig geprüft; für die übrigen mehr als 90 Zustände fehlt eine externe Validierung.

Was könnte sich künftig ändern?

Die Autoren geben an, dass der Atlas als Teil der Initiative „Global 1M Phenome“, die 1 Million Menschen einschließen soll, weiter wachsen wird. Künftig könnten mehrschichtige Tests, die aus einer einzigen Blutprobe sowohl Tumor-DNA als auch Plasmaproteine und die RNA von Immunzellen analysieren, gemeinsam zur Früherkennung von Erkrankungen und zur Überwachung des Therapieansprechens eingesetzt werden. Ansätze auf Basis von Proteogenomik und künstlicher Intelligenz entwickeln sich in diese Richtung rasch weiter. Das Darmkrebs-Screening per Bluttest und Panels zur Früherkennung von Bauchspeicheldrüsenkrebs sind derzeit die der klinischen Anwendung am nächsten stehenden Beispiele auf diesem Gebiet.

Häufig gestellte Fragen

Lassen sich mit einem einzigen Bluttest 98 Erkrankungen diagnostizieren?

Nein, noch nicht. Diese Studie ist eine Forschungsressource, die die RNA-Spuren von 98 Gesundheitszuständen im Blut kartiert. Das KI-Modell ordnete 29 Zustände in etwa zwei Dritteln der Fälle korrekt zu, bei kombinierter Nutzung von RNA und Proteinen 28 Zustände in drei Vierteln der Fälle; für einen klinischen Test reicht das nicht aus.

Was ist das Vollblut-Transkriptom?

Die Messung der RNA, die die Blutzellen – insbesondere die Immunzellen – zu einem bestimmten Zeitpunkt von ihren rund 20.000 aktiven Genen bilden. Sie liefert eine Momentaufnahme der Immun- und Stoffwechselantwort des Körpers auf Erkrankungen.

Kann dieser Test Krebs frühzeitig erkennen?

Das ist nicht bekannt. In der Studie fanden sich im Blut von Krebspatientinnen und -patienten ausgeprägte Signaturen; ob sich Krebs bei scheinbar gesunden Personen frühzeitig erkennen lässt, wurde jedoch nicht untersucht. Für das Krebsscreening sollten etablierte Verfahren wie Koloskopie, Mammographie und HPV-Test genutzt werden.

Warum ist die Studie für die Türkei bedeutsam?

Alle Proben wurden in Erzurum gesammelt, und die RNA-Sequenzierung erfolgte in Istanbul. Dass ein Omics-Datensatz dieser Größenordnung aus der Türkei die Grundlage eines internationalen Atlas bildet, ist bedeutsam, weil sich das Land damit als datengenerierender Akteur in der biomedizinischen Forschung positioniert.

Glossar

Transkriptom

Gesamtheit aller RNA-Moleküle, die in einer Zelle oder einem Gewebe zu einem bestimmten Zeitpunkt gebildet werden.

Proteomik

Gleichzeitige Messung einer Vielzahl von Proteinen im Blut oder im Gewebe.

Zellfreie DNA

DNA-Fragmente, die von Zellen – einschließlich Tumorzellen – ins Blut abgegeben werden; Grundlage der Liquid Biopsy.

AUC

Maß für die Fähigkeit eines Tests, Erkrankte von Gesunden zu unterscheiden; 0,5 entspricht dem Zufallsniveau, 1,0 einer perfekten Trennung.

F1-Score

Kennzahl, die den Erfolg eines Modells beim Erkennen richtig positiver Fälle und beim Vermeiden von Fehlalarmen zusammenfasst.

Immunseneszenz

Altersbedingte Veränderungen in Anzahl und Funktion der Immunzellen.