Tumorzellen werden durch bakterielle Peptide zum Ziel der Immuntherapie

Proteinfragmente aus Bakterien, die in den Tumor eindringen, können auf der Oberfläche von Krebszellen präsentiert und vom Immunsystem erkannt werden. Diese Entdeckung bedeutet ein neues Ziel für Immuntherapien gegen Krebs.

Menschliche Tumoren werden von Mikroorganismen besiedelt, die zusammen als Tumormikrobiota bezeichnet werden und die Tumormikroumgebung beeinflussen können. Dies kann verändern, wie das Immunsystem des Körpers auf den Tumor reagiert, und das Ansprechen auf die Behandlung beeinflussen. Werden jedoch die intratumoralen Bakterien selbst vom Immunsystem erkannt?

Peptide, die Immunzellen präsentiert werden

Kalaora und Kollegen zeigten in ihrem Artikel in Nature, dass bakterielle Proteinfragmente, die als Peptide bezeichnet werden, auf Tumorzellen dem Immunsystem präsentiert und von Immunzellen, den sogenannten T-Zellen, erkannt werden können. Diese Entdeckung könnte für Krebsimmuntherapien genutzt werden.

Moleküle, die als Tumorantigene bezeichnet werden, ermöglichen es dem Immunsystem, Tumorzellen von gesunden Zellen zu unterscheiden. Jede Zelle besitzt einen Mechanismus zur Antigenverarbeitung, der es ermöglicht, aus Antigenen gewonnene Peptide dem Immunsystem durch spezialisierte Moleküle auf der Zelloberfläche, die sogenannten humanen Leukozytenantigene (HLAs), zu präsentieren. Die von HLAs präsentierten Peptide, die von Immunzellen erkannt werden, werden als Epitope bezeichnet.

Sind personalisierte Immuntherapien möglich?

Tumorantigene werden in zwei grundlegende Kategorien unterteilt:

• tumorassoziierte Antigene und
• tumorspezifische Antigene

Tumorassoziierte Antigene werden sowohl in normalen Geweben als auch in Tumoren exprimiert (ausgebildet) und aktivieren deshalb Immunantworten nicht ohne Weiteres. Werden die Immunantworten jedoch verstärkt, besteht das Risiko schädlicher Autoimmunreaktionen gegen normale Gewebe, die das Antigen exprimieren. Da tumorassoziierte Antigene dennoch häufig bei vielen Menschen mit Krebs und in vielen Tumorarten vorkommen, könnten sie ein gutes Ziel für breit anwendbare Immuntherapien sein.

Tumorspezifische Antigene werden dagegen nur in Tumorzellen exprimiert und sind deshalb ideale Ziele, um einen gezielten Immunangriff gegen die Antigene zu verstärken. Eine Unterart, die Neoantigene, entsteht durch tumorspezifische Genmutationen, weshalb Neoantigene im Allgemeinen tumor- und patientenspezifisch sind. Die gezielte Behandlung von aus Neoantigenen gewonnenen Peptiden (sogenannten Neopeptiden) erfordert vollständig personalisierte Immuntherapien.

Das Melanom ist eine Hautkrebsart mit drei bekannten Klassen tumorassoziierter Antigene. Seine Zellen tragen im Allgemeinen viele genetische Mutationen, was zu einer hohen Wahrscheinlichkeit für Neoantigene führt. Daher steht es bei der Entdeckung von Tumorantigenen und der Entwicklung von Krebsimmuntherapien an vorderster Front. Es ist deshalb passend, dass Kalaora und Kollegen Melanomproben verwendeten, um eine weitere mögliche Klasse von Tumorantigenen zu identifizieren.

Die Forscher begannen bei 9 Personen mit der Untersuchung der bakteriellen Zusammensetzung von 17 Metastasen eines Melanoms. Sie stellten fest, dass die bakterielle Zusammensetzung in verschiedenen Metastasen desselben Menschen und manchmal in Proben unterschiedlicher Menschen sehr ähnlich war – im Einklang mit einer früheren Studie, die eine für verschiedene Krebsarten spezifische Tumormikrobiota beschrieben hatte. Dieser Befund deutet darauf hin, dass bestimmte Bakterienarten melanomspezifisch sind. Die Forscher bestätigten außerdem, dass diese Bakterien in den Melanomzellen und nicht in der extrazellulären Mikroumgebung um den Tumor herum vorhanden waren.

Kalaora und Kollegen untersuchten anschließend, ob Peptide aus diesen intrazellulären Bakterien dem Immunsystem auf dieselbe Weise wie andere intrazelluläre Antigene präsentiert werden. Dazu verwendeten sie einen massenspektrometrischen Ansatz, der den direkten Nachweis von durch HLAs präsentierten Peptiden ermöglicht und als Immunpeptidomik bezeichnet wird. In denselben Proben fanden sie fast 300 Peptide aus 33 Bakterienarten. Bei einigen Peptiden wurde festgestellt, dass sie gegenüber einem Tumor derselben Person und Tumoren unterschiedlicher Personen vermehrt vorlagen.

Im nächsten Schritt fragten die Forscher, ob die bakteriellen Peptide tatsächlich von Melanomzellen und nicht von Immunzellen präsentiert werden, die als durch Antigene präsentierte Zellen (APCs) bezeichnet werden und Krankheitserreger erkennen, aufnehmen und anderen Zellen des Immunsystems präsentieren. Sie verwendeten ein Markerprotein von Immunzellen, um die Zellen aus zwei Melanomproben in APCs und Tumorzellen aufzuteilen.

Die Immunpeptidomik zeigte, dass beide Gruppen bakterielle Peptide präsentierten. Eine Untergruppe der Peptide wurde sowohl von APCs als auch von Tumorzellen präsentiert. Dies deutet darauf hin, dass dasselbe Peptid durch seine Präsentation auf APCs eine Immunantwort auslösen und zugleich auf Tumorzellen ein Ziel für einen Immunangriff sein kann. Anschließend zeigten die Forscher, dass aus Melanomen isolierte T-Zellen (die von HLAs präsentierte Peptide erkennen) auf die identifizierten bakteriellen Peptide reagierten, darunter auch auf einige Peptide, die Tumoren und Personen gemeinsam waren.

Fazit

Zusammengenommen deuten die Ergebnisse von Kalaora und Kollegen darauf hin, dass die vom Tumor gezeigten bakteriellen Peptide möglicherweise eine bislang nicht identifizierte Klasse von Tumorantigenen darstellen. Einige Fragen bleiben jedoch offen. Um echte Tumorantigene zu sein, dürfen die identifizierten Bakterienarten nicht in nichttumoröse Gewebe eindringen, und ihre Peptide dürfen nicht auf HLAs nichttumoröser Zellen präsentiert werden. Wird eine solche Präsentation festgestellt, kommen die Peptide nicht als Ziele für Immuntherapien infrage.

Außerdem scheinen bakterielle Peptide in recht großer Zahl vorhanden zu sein (zumindest im Vergleich zur Zahl der identifizierten Melanom-Neopeptide). Warum entwickelt der Körper dann keine wirksame Immunantwort gegen Melanome? Weitere Untersuchungen der vom Tumor gezeigten bakteriellen Peptide in Verbindung mit Patientendaten werden erforderlich sein, um die mögliche klinische Rolle der Peptide zu klären. Solche Daten helfen Forschern, geeignete bakterielle Ziele für Ansätze der Krebsimmuntherapie auszuwählen.

Abbildung: Ein Weg zur durch Bakterien ausgelösten Antitumorimmunität. Kalaora und Kollegen berichteten, dass bestimmte Bakterien in Zellen einer als Melanom bezeichneten Tumorart eindringen können. Peptidfragmente aus bakteriellen Molekülen werden durch Proteine, die sogenannten humanen Leukozytenantigene (HLAs), auf der Oberfläche von Tumorzellen präsentiert. Immunzellen, die als T-Zellen bezeichnet werden, erkennen diese präsentierten Peptide und werden aktiviert. Bakterielle Peptide könnten somit eine bisher nicht identifizierte Klasse von Tumorantigenen darstellen – eine Art von Molekülen, die es T-Zellen ermöglicht, Tumorzellen von normalen Zellen zu unterscheiden.

Zusammenfassend könnten die von Kalaora und Kollegen identifizierten bakteriellen Peptide attraktive Ziele für Immuntherapien sein. Da bakterielle Peptide "körperfremd" sind, sollte es relativ einfach sein, starke Immunantworten gegen sie auszulösen. Wenn festgestellt werden kann, dass sie auf keinem normalen Gewebe präsentiert werden, gäbe es keine Bedenken hinsichtlich einer Autoimmunität. Die vom Tumor gezeigten Peptide könnten somit als tumorspezifische Antigene dienen, die Menschen gemeinsam haben – eine seltene und nützliche Kombination für Therapeutika. Bislang wurde dies nur bei viral ausgelösten Tumoren beobachtet, bei denen Epitope aus krebserregenden Virusproteinen gewonnen werden können. Neuere Daten deuten darauf hin, dass das Eindringen von Bakterien in Tumoren häufig vorkommen könnte. Daher könnte die Arbeit von Kalaora und Kollegen die Grundlage dafür schaffen, gemeinsame tumorspezifische Antigene in zahlreichen Tumorarten zu identifizieren.