Бактериальные пептиды делают опухолевые клетки мишенью иммунотерапии

Белковые фрагменты бактерий, проникающих в опухоль, могут представляться на поверхности раковой клетки и иммунной системой распознаваться. Для противораковой иммунотерапии это открытие означает новую мишень.

Опухоли человека колонизируются микроорганизмами, которые в совокупности называются микробиотой опухоли и могут влиять на микроокружение опухоли. Это может менять ответ иммунной системы организма на опухоль и реакцию на лечение. Но распознаются ли сами внутриопухолевые бактерии иммунной системой?

Пептиды, представляемые иммунным клеткам

Kalaora и коллеги в своей статье в Nature показали, что бактериальные белковые фрагменты, называемые пептидами, могут представляться иммунной системе на опухолевых клетках и распознаваться T-клетками — так называются иммунные клетки. Это открытие можно использовать на пользу противораковой иммунотерапии.

Молекулы, называемые опухолевыми антигенами, позволяют иммунной системе отличать опухолевые клетки от здоровых. Каждая клетка содержит механизм обработки антигенов, позволяющий представлять производные антигенов — пептиды — иммунной системе с помощью специализированных молекул на клеточной поверхности, называемых человеческими лейкоцитарными антигенами (HLA). Представляемые HLA и распознаваемые иммунными клетками пептиды называются эпитопами.

Возможна ли персонализированная иммунотерапия?

Опухолевые антигены делятся на две основные категории:

• опухолеассоциированные антигены и
• опухолеспецифичные антигены

Опухолеассоциированные антигены экспрессируются (выражаются) и в нормальных тканях, и в опухолях, поэтому не так легко активируют иммунные ответы. Однако при усилении иммунного ответа возникает риск вредной аутоиммунной реакции против нормальных тканей, экспрессирующих антиген. Тем не менее такие антигены часто встречаются у многих людей с раком и во многих типах опухолей, поэтому могут стать хорошей мишенью для широко применимой иммунотерапии.

Напротив, опухолеспецифичные антигены экспрессируются только в опухолевых клетках и потому являются идеальными мишенями для усиления определённой иммунной атаки на антигены. Один подтип, неоантигены, возникает вследствие специфичных для опухоли генных мутаций, поэтому неоантигены обычно специфичны для опухоли и пациента. Нацеливание на производные неоантигенов — пептиды (называемые неопептидами) — требует полностью персонализированной иммунотерапии.

Меланома — вид рака кожи с тремя известными классами опухолеассоциированных антигенов; её клетки обычно несут много генетических мутаций, что повышает вероятность неоантигенов. Поэтому она находится на переднем крае открытия опухолевых антигенов и разработки иммунотерапии рака. Соответственно, Kalaora и коллегам подходило использование образцов меланомы для выявления другого потенциального класса опухолевых антигенов.

Исследователи изучили у 9 человек 17 меланомных метастазов, начав с их бактериального состава. Они обнаружили, что состав бактерий очень похож в разных метастазах одного человека, а иногда и в образцах разных людей, что согласуется с прежним исследованием микробиоты, специфичной для разных видов рака. Это указывает на специфичность некоторых видов бактерий для меланомы. Исследователи также подтвердили, что эти бактерии присутствуют в клетках меланомы, а не во внеклеточном микроокружении вокруг опухоли.

Kalaora и коллеги продолжили выяснять, представляются ли пептиды этих внутриклеточных бактерий иммунной системе так же, как другие внутриклеточные антигены. Для этого они применили подход, позволяющий напрямую обнаруживать пептиды, представляемые HLA, и называемый иммунопептидомикой. Этот метод основан на масс-спектрометрии. В тех же образцах они нашли почти 300 пептидов 33 видов бактерий. Несколько пептидов обнаруживались более чем в одной опухоли одного человека, а также в опухолях разных людей.

Далее исследователи спросили, представляются ли бактериальные пептиды действительно клетками меланомы, а не иммунными клетками, названными клетками, представленными антигеном (APC), которые обнаруживают патогены, захватывают их и представляют другим клеткам иммунной системы. С помощью маркерного белка иммунных клеток они разделили клетки двух образцов меланомы на APC и опухолевые клетки.

Иммунопептидомика показала, что обе группы представляют бактериальные пептиды. Подмножество пептидов представлялось как APC, так и опухолевыми клетками, а значит, один и тот же пептид может и запускать иммунный ответ путём представления на APC, и служить мишенью иммунной атаки на опухолевых клетках. Затем исследователи показали, что выделенные из меланом T-клетки (распознающие представленные HLA пептиды) реагируют на выявленные бактериальные пептиды, включая некоторые общие для разных опухолей и людей.

Заключение

В совокупности результаты Kalaora и коллег указывают на возможность того, что представленные опухолью бактериальные пептиды относятся к ранее не описанному классу опухолевых антигенов. Но остаётся несколько вопросов. Чтобы быть настоящими опухолевыми антигенами, выявленные виды бактерий не должны проникать в неопухолевые ткани, а их пептиды не должны представляться HLA на неопухолевых клетках. Если такое представление обнаружится, пептиды нельзя считать мишенями иммунотерапии.

Кроме того, бактериальные пептиды, по-видимому, весьма многочисленны, по крайней мере по сравнению с числом выявленных неопептидов меланомы. Почему же организм не формирует эффективный иммунный ответ против меланом? Для выяснения возможной клинической роли пептидов потребуются новые исследования представляемых опухолью бактериальных пептидов вместе с информацией о пациентах. Такие данные помогут исследователям выбирать подходящие бактериальные мишени для подходов к иммунотерапии рака.

Рисунок: Путь противоопухолевого иммунитета, запускаемого бактериями. Kalaora и коллеги сообщили, что определённые бактерии могут проникать в клетки опухоли, называемой меланомой. Пептидные фрагменты бактериальных молекул представляются на поверхности опухолевых клеток белками, называемыми человеческими лейкоцитарными антигенами (HLA). Иммунные клетки, называемые T-клетками, распознают эти пептиды и активируются. Поэтому бактериальные пептиды могут быть ранее не описанным классом опухолевых антигенов — молекул, позволяющих T-клеткам отличать опухолевые клетки от нормальных.

Таким образом, выявленные Kalaora и коллегами бактериальные пептиды могут стать привлекательными мишенями иммунотерапии. Поскольку бактериальные пептиды — «не свои», вызвать сильный иммунный ответ на них должно быть относительно легко, а если удастся установить, что они не представляются ни на одной нормальной ткани, опасений аутоиммунитета не будет. Поэтому представляемые опухолью пептиды могут служить общими для разных людей опухолеспецифичными антигенами — редким и полезным сочетанием для терапии. До сих пор это наблюдалось только в опухолях, вызванных вирусами, где эпитопы могут происходить из вирусных белков, вызывающих рак. Новые данные указывают, что проникновение бактерий в опухоль может быть распространённым явлением. Поэтому работа Kalaora и коллег может заложить основу выявления общих опухолеспецифичных антигенов во многих типах опухолей.