Celulele tumorale devin ținte ale imunoterapiei prin peptide bacteriene

Fragmentele proteice din bacteriile care invadează tumora pot fi prezentate pe suprafața celulei canceroase, iar sistemul imunitar le poate recunoaște. Descoperirea înseamnă o țintă nouă pentru imunoterapiile oncologice.

Tumorile umane sunt colonizate de microorganisme numite colectiv microbiotă tumorală, care pot influența micromediul tumoral. Aceasta poate schimba modul în care sistemul imunitar răspunde tumorii și poate modifica răspunsul la tratament. Dar bacteriile intratumorale însele sunt recunoscute de sistemul imunitar?

Peptidele prezentate celulelor imunitare

Kalaora și colegii săi, în Nature, au arătat că fragmentele proteice bacteriene numite peptide pot fi prezentate sistemului imunitar pe celulele tumorale și recunoscute de celule imunitare numite celule T. Această descoperire poate fi folosită în beneficiul imunoterapiilor oncologice.

Moleculele numite antigene tumorale permit sistemului imunitar să distingă celulele tumorale de cele sănătoase. Fiecare celulă conține mecanisme de procesare a antigenelor prin care peptidele derivate sunt prezentate sistemului imunitar de molecule specializate de pe suprafață, numite antigene leucocitare umane (HLA). Peptidele prezentate de HLA și recunoscute de celulele imunitare se numesc epitopi.

Sunt posibile imunoterapiile personalizate?

Antigenele tumorale se împart în două categorii principale:

• antigene asociate tumorii și
• antigene specifice tumorii

Antigenele asociate tumorii sunt exprimate atât în țesuturi normale, cât și în tumori și nu activează ușor răspunsul imunitar. Dacă răspunsul crește, există riscul unor reacții autoimune nocive împotriva țesuturilor normale care exprimă antigenul. Totuși, fiind prezente frecvent la multe persoane cu cancer și în multe tipuri de tumori, ele pot fi ținte bune pentru imunoterapii cu aplicabilitate largă.

În schimb, antigenele specifice tumorii se exprimă numai în celulele tumorale, fiind ținte ideale pentru intensificarea unui atac imunitar specific. Un subtip, neoantigenele, provine din mutații genetice specifice tumorii și este, în general, specific tumorii și pacientului. Țintirea peptidelor derivate din neoantigene (numite neopeptide) necesită imunoterapii complet personalizate.

Melanomul este un cancer de piele cu trei clase cunoscute de antigene asociate tumorii, iar celulele sale au în general multe mutații genetice, rezultând o probabilitate mare de neoantigene. A fost astfel în avangarda descoperirii antigenelor tumorale și dezvoltării imunoterapiilor oncologice. Era deci potrivit ca Kalaora și colegii să folosească probe de melanom pentru identificarea unei alte posibile clase de antigene tumorale.

Cercetătorii au început analiza compoziției bacteriene în melanom, la 9 persoane și 17 metastaze. Compoziția bacteriană era foarte asemănătoare între metastazele diferite ale aceleiași persoane și uneori între probe de la persoane diferite, în acord cu un studiu anterior care descria microbiote tumorale specifice diferitelor cancere. Constatarea sugerează că anumite specii bacteriene sunt specifice melanomului. Cercetătorii au confirmat și că bacteriile se aflau în celulele melanomului, nu în micromediul extracelular din jurul tumorii.

Kalaora și colegii au cercetat apoi dacă peptidele bacteriilor intracelulare sunt prezentate sistemului imunitar la fel ca alte antigene intracelulare. Au folosit pentru aceasta o abordare bazată pe spectrometrie de masă care permite detectarea directă a peptidelor prezentate de HLA, numită imunopeptidomică. Au găsit aproape 300 de peptide din 33 de specii bacteriene în aceleași probe. Unele peptide au fost găsite în număr mai mare într-o tumoră de la aceeași persoană și în tumori de la persoane diferite.

Cercetătorii au întrebat apoi dacă peptidele bacteriene erau prezentate într-adevăr de celulele melanomului, în locul celulelor imunitare numite celule prezentatoare de antigen (APC), care detectează, preiau și prezintă agenții patogeni altor celule imunitare. Au folosit o proteină marker a celulelor imunitare pentru separarea celulelor din două probe de melanom în APC și celule tumorale.

Imunopeptidomica a arătat că ambele grupuri prezentau peptide bacteriene. Un subset era prezentat atât de APC, cât și de celulele tumorale, sugerând că aceeași peptidă poate iniția răspunsul imunitar prin prezentarea pe APC și poate constitui o țintă a atacului imunitar pe celulele tumorale. Cercetătorii au arătat apoi că celulele T izolate din melanoame, care recunosc peptidele prezentate de HLA, reacționau la peptidele bacteriene identificate, inclusiv unele comune tumorilor și indivizilor.

Concluzie

Privite împreună, rezultatele lui Kalaora și ale colegilor sugerează că peptidele bacteriene prezentate de tumori ar putea fi o clasă de antigene tumorale necunoscută anterior. Rămân însă întrebări. Pentru a fi antigene tumorale autentice, speciile bacteriene identificate nu trebuie să invadeze țesuturi netumorale, iar peptidele lor nu trebuie prezentate pe HLA ale celulelor netumorale. Dacă aceasta se detectează, peptidele nu pot fi considerate ținte de imunoterapie.

Peptidele bacteriene par și foarte abundente, cel puțin față de numărul neopeptidelor de melanom identificate. De ce nu formează atunci corpul un răspuns imunitar eficient împotriva melanoamelor? Sunt necesare studii suplimentare despre peptidele bacteriene prezentate de tumori, combinate cu informații despre pacienți, pentru clarificarea posibilului rol clinic. Asemenea date ajută cercetătorii să selecteze ținte bacteriene adecvate abordărilor de imunoterapie oncologică.

Figură: O cale pentru imunitatea antitumorală declanșată de bacterii. Kalaora și colegii au raportat că anumite bacterii pot invada celule din melanom, un tip de tumoră. Fragmentele peptidice ale moleculelor bacteriene sunt prezentate pe suprafața celulelor tumorale de proteinele numite antigene leucocitare umane (HLA). Celulele imunitare numite celule T recunosc peptidele și se activează. Peptidele bacteriene ar putea fi astfel o clasă anterior necunoscută de antigene tumorale, molecule care permit celulelor T să distingă celulele tumorale de cele normale.

În concluzie, peptidele bacteriene identificate de Kalaora și colegii pot fi ținte atractive pentru imunoterapie. Fiind „non-self”, ar trebui să fie relativ ușor să provoace răspunsuri imunitare puternice și, dacă se stabilește că nu sunt prezentate pe niciun țesut normal, nu vor exista preocupări privind autoimunitatea. Peptidele prezentate de tumori pot constitui astfel antigene specifice tumorii comune mai multor persoane, o combinație rară și utilă terapeutic. Până acum aceasta a fost observată numai în tumorile induse viral, unde epitopii pot deriva din proteinele virale oncogene. Datele recente arată că invazia bacteriană a tumorilor poate fi frecventă. Studiul ar putea astfel fundamenta identificarea antigenelor specifice tumorii comune multor tipuri tumorale.