Vitamin-D-Preprints zu Covid-19 sollten mit Vorsicht betrachtet werden

Covid-19: Bei stationär behandelten Patienten senkt die Gabe von Vitamin D die Sterblichkeit um 60%, so eine Vorstudie. Sie stieß auf zahlreiche Kritik von Experten, die zur Vorsicht bei der Interpretation der Ergebnisse aufriefen.

Was ist ein Preprint? Im wissenschaftlichen Publikationswesen ist ein Preprint eine vorläufige Artikelfassung, die vor der formellen Begutachtung durch eine wissenschaftliche Fachzeitschrift veröffentlicht wird. Solche auf Englisch als preprint bezeichneten Artikel traten während der Covid-19-Pandemie aus verschiedenen Gründen deutlich häufiger auf als üblich.

Ein aufregender Preprint voller Fragezeichen

Barna-COVIDIOL: Der Preprint berichtete, dass von 551 wegen Covid-19 stationär behandelten und mit Calcifediol (Vitamin D) versorgten Patienten 36 (6,5%) starben, gegenüber 57 von 379 Personen (15%) der Kontrollgruppe ohne Calcifediol (P = 0,001 für den Unterschied der Sterblichkeit).

Diese Preprint-Ergebnisse veranlassten den britischen Politiker David Davis, eine breite Vitamin-D-Anwendung bei Covid-19-Patienten zu fordern. Auf Twitter erklärte Davis: „Die Ergebnisse dieser großen und gut durchgeführten Studie sollten dazu führen, dass diese Behandlung in jedem Krankenhaus jedem Covid-Patienten gegeben wird, besonders in Gebieten mit kühlem Klima.

Es besteht ein klarer kausaler Zusammenhang zwischen Vitamin D und Covid-Todesfällen… Die britische Regierung sollte die Dosis und Verfügbarkeit kostenlosen Vitamin D für alle gefährdeten Gruppen erhöhen.“ So seine Aussage.

Was steckt tatsächlich dahinter?

Sollte man die Studie verwerfen oder ernst nehmen?

Der leitende Forscher von CORONAVIT, der britischen nationalen klinischen Studie zu Vitamin-D-Ergänzung zur Senkung des Covid-19-Risikos und/oder -Schweregrads, Adrian Martineau, erklärte: „Die Ergebnisse erscheinen sehr eindrucksvoll. Falls sie stimmen, würde eine Covid-Behandlung mit einem Mikronährstoff, der fast keine Nebenwirkungen hat, alles verändern. Betrachtet man jedoch die Einzelheiten, gibt es verschiedene Fragezeichen bei der Berichtsmethodik; deshalb muss ein deutlicher gesundheitlicher Warnhinweis angebracht werden.“

Martineau, Professor für Atemwegsinfektionen und Immunität an der Queen Mary University of London, fuhr fort: „Ich möchte das nicht abschreiben, aber es gibt noch nicht genug Informationen, um die Gültigkeit der Ergebnisse zu beurteilen.“ So seine Aussage.

Naveed Sattar, Professor für Stoffwechselmedizin an der University of Glasgow in Großbritannien, war ähnlich skeptisch. Dem britischen Science Media Centre sagte er: „Die Studie macht nicht so viel Hoffnung wie eine gut durchgeführte randomisierte klinische Studie. Viele möchten glauben, dass Vitamin D Covid-19 heilt oder eine aufregende Behandlung ist; diese überbewertete Studie reicht jedoch nicht aus, um eine solche Schlussfolgerung zu erlauben.“ So seine Aussage.

F. Perry Wilson von der Yale School of Medicine in Connecticut erklärte: „Niedrige Vitamin-D-Werte hängen mit vielen Dingen zusammen... Wenn wir alle diese interessanten Vitamine oder Elemente in randomisierten klinischen Studien prüfen und manchen Menschen Vitamin D, anderen Placebo geben, zeigen sie fast immer keine Wirkung." Auf seinem Twitter-Konto erklärte er zum neuen spanischen Preprint außerdem: „Bitte lesen Sie ihn skeptisch. Preprints waren in Covid-Zeiten ein Segen, aber diese Studie wurde noch nicht… gut durchgeführt. Seien Sie sich dessen bewusst.“

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Methodisch fehlerhaft

Barna-COVIDIOL ist die erste Studie ihrer Art, die den Einfluss von Calcifediol (Vitamin D) auf die Covid-19-bedingte Sterblichkeit untersucht.

Nach Angaben der Autoren ist es die größte Studie zum Einfluss einer Calcifediol-Ergänzung auf die Aufnahme auf die Intensivstation. Es war eher eine Gruppenstudie als eine umfassende klinische Studie mit zufälliger Patientenaufnahme.

Insgesamt wurden 8 Stationen mit 930 Patienten eingeschlossen. Patienten auf 5 Stationen (530 Patienten) erhielten während ihres Krankenhausaufenthalts Calcifediol; auf den anderen 3 Stationen erhielten sie es nicht. Martineau erläuterte die aus seiner Sicht methodischen Schwächen so:

„Erstens sind die Zahlen nicht ausgeglichen. Zweitens würden wir bei einem solchen Versuch mehr Patientengruppen erwarten. Außerdem erfordern randomisierte Gruppenversuche eine andere Datenanalyse als die hier durchgeführte. Darüber hinaus registrierten die Forscher ihre Studie vor Beginn nicht bei clinicaltrials.com, was ihre Glaubwürdigkeit mindert und bedeutet, dass es kein Kriterium zur Bewertung der Ergebnisse gibt. Das lässt die Alarmglocken läuten. Die meisten Zeitschriften würden Manuskripte nicht zur Begutachtung schicken, wenn ein Versuch nicht registriert ist. Lancet gehört zu den wenigen, die dies tun.“

Martineau sagte außerdem, dass die ersten 50 Patienten der Kontrollgruppe bei Aufnahme auf die Intensivstation mit Calcifediol begonnen hätten. „Das ist der falsche Weg. Wenn ein Versuch einen so grundlegenden Fehler aufweist, weckt dies Zweifel daran, wie gut er durchgeführt wurde.“ So seine Aussage.

Schließlich wies Martineau darauf hin, dass die Teilnehmer beider Gruppen nicht gleichwertig abgeglichen waren. Beispielsweise wurden 53% der Teilnehmer der behandelten Gruppe mit 59,6% der unbehandelten Gruppe verglichen. Auch die Vitamin-D-Ausgangswerte (vor dem Versuch; 25(OH)D₃₎ waren mit medianen Werten von 15 beziehungsweise 12 ng / mL in behandelter und unbehandelter Gruppe nicht gleich.

Adrian Martineau betont jedoch auch, es wäre nicht fair, die Studie zu verwerfen, und schlägt einen anderen Analyseansatz vor. „In dieser Studie könnte immer noch etwas stecken; sie muss richtig untersucht werden.“

Weitere Studien zu Covid – 19 und Vitamin D

Eine Suche auf ClinicalTrial.gov ergab, dass weltweit fast 40 verschiedene Interventionsstudien zu unterschiedlichen Vitamin-D-Zwecken laufen, einschließlich der Covid-19-Vorbeugung und verschiedener Behandlungsformen.

Es ist weiterhin unbekannt, ob Vitamin D Infektionen verhindert, die Progression bei Covid-19-Patienten vermindert oder zur Senkung der Sterblichkeit beiträgt.

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Es wird „angenommen“, dass Vitamin D nach einer Covid-19-Infektion die Zytokinproduktion und das damit verbundene akute Atemnotsyndrom und dadurch auch den Intensivbehandlungsbedarf verringern kann.

Eine im vergangenen November veröffentlichte Beobachtungsstudie fand einen Zusammenhang zwischen Vitamin-D-Mangel bei Krankenhausaufnahme und einer 3,7-fachen Erhöhung der Covid-19-bedingten Todesfälle. Eine ebenfalls im vergangenen November in Brasilien veröffentlichte Studie verband niedrige Vitamin-D-Werte mit höherem Risiko bei schwerem Covid-19. Vitamin D für kritisch kranke Covid-19-Patienten senkte jedoch weder den Bedarf an mechanischer Beatmung (Intubation) noch die Sterbewahrscheinlichkeit.

Kann man entgegen verbreiteter Annahme hoch dosiertes Vitamin D einnehmen?

Ein 2019 veröffentlichter Fallbericht fand, dass sehr hoch dosiertes Vitamin D (täglich 10.000 IU) bei Menschen ohne Vitaminmangel Nierenschäden verursachte.

In einem jüngeren Bericht auf der US-Website WHIO-TV erklärte Dr. Charles Opperman, der eine Privatpraxis in Washington Twp betreibt, ein mit Covid-19 diagnostizierter Patient habe versucht, sich selbst zu behandeln. „Er wollte sich selbst behandeln, und das ging nicht gut. Hohe Kalziumwerte führten zu Verwirrtheit, Nierensteinen und schließlich zur Krankenhausaufnahme.“

Die brasilianische Studie zeigte keinen Einfluss von Vitamin D auf die Aufenthaltsdauer im Krankenhaus

Die Rolle von Vitamin D bei Covid-19-Vorbeugung und -Behandlung wird weiter untersucht. Weltweit sind 3 Präventionsstudien registriert. Eine davon ist die randomisierte CORONAVIT-Studie (mit zufälliger Patientenaufnahme) in Phase 3. Die britische Studie wird prüfen, ob Vitamin D zum Erreichen annähernd optimaler Werte das Covid-19-Risiko und/oder den Schweregrad vermindert.

Zur Vitamin-D-Behandlung wurde am 17. Februar in JAMA eine kleine Studie (240 Patienten) unter Leitung von Igor Murai an der Universität Sao Paulo in Brasilien veröffentlicht. Darin verkürzte eine bei mittelschwerem bis schwerem Covid-19 nach Krankenhausaufnahme einmalig verabreichte hohe Dosis Vitamin D₃ gegenüber Placebo die Aufenthaltsdauer im Krankenhaus nicht signifikant.

Martineau erklärte: „Dies ist eine kleine brasilianische Studie. Die Methodik ist besser (als bei Barna-COVIDIOL), und sie wurde begutachtet. Es gibt kein statistisch signifikantes Ergebnis. Interessanterweise benötigten 7,6% unter Vitamin D eine mechanische Beatmung gegenüber 14,4% im Kontrollarm. Der P-Wert betrug 0,009, aber das liegt am kleinen Umfang der Studie.“ So seine Aussage.

„Auf bessere Studien warten“

Martineau erklärte: „Vitamin-D-Skeptiker können dies abschreiben, während Begeisterte die Verringerung um 50% hervorheben könnten. Ich würde sagen: Warten Sie auf weitere Studien.“ So seine Aussage.

Beim Vergleich beider Studien müsse, so Martineau weiter, berücksichtigt werden, dass die Studie aus Barcelona einen Vitamin-D-Metaboliten namens Calcifediol verabreichte, der die Blutspiegel schneller und stärker erhöht als die Standardform Cholecalciferol aus der brasilianischen JAMA-Studie. „Das könnte einen Unterschied machen.“

Ein begleitender Leitartikel zur JAMA-Studie hebt mehrere Einschränkungen hervor.

Adit A. Ginde von der medizinischen Fakultät der University of Colorado in Aurora und David E. Leaf vom Brigham and Women’s Hospital in Boston, Massachusetts, schrieben: „Erstens hatte die Studie zu geringe Aussagekraft. Zweitens schlossen die Autoren Patienten mit invasiver mechanischer Beatmung und Intensivstationsaufnahme aus… (daher) lassen sich die Ergebnisse nicht auf kritisch Kranke übertragen. Drittens hatten nur 115 Teilnehmer (48,3%) einen Vitamin-D-Mangel. Viertens wurden die Blutspiegel von 125-Dihydroxyvitamin D, der aktiven Form, nicht gemessen. “ So ihre Aussage.

Die Herausgeber betonen, dass man hinsichtlich der Rolle von Vitamin D bei Covid-19 offen bleiben sollte. Sie unterstreichen jedoch, dass die brasilianischen Ergebnisse „die routinemäßige Vitamin-D-Gabe bei stationär behandelten Patienten mit mittelschwerem bis schwerem Covid-19 nicht unterstützen“.

Insgesamt bleibt Martineau vorsichtig und ergänzt: „Bei der Vorbeugung von Atemwegsinfektionen könnte Vitamin D einen mäßigen Schutzeffekt haben.“ In Bezug auf Vitamin D und Covid-19 erklärte er jedoch: „Wir haben schon früher Vitamin-D-Versuche durchgeführt und waren enttäuscht. Ich habe jahrelang den Einsatz dieses Vitamins zur Unterstützung der Tuberkuloseheilung untersucht, aber die Ergebnisse waren nicht eindrucksvoll. Es ist verständlich, dass man sich eine Wirkung wünscht, doch wir brauchen gut durchgeführte randomisierte kontrollierte Studien.“ So seine Aussage.

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