Was ist Bleomycin? FDA-Zulassung, Zulassung in der Türkei und Kostenerstattung

• FDA-zugelassen: Ja (erste Zulassung: 19. Juli 1973)
• Handelsnamen, Hersteller und Vertrieb in der Türkei: Das Originalpräparat heißt Blenoxane (Bristol-Myers Squibb). Weitere Handelsnamen sind Bleocin (İ.E. Ulagay), Bleocel (Koçak Farma), Bleomed (Onko & Koçsel) und Bleotek (Nobel İlaç).
• Wirkstoff: Bleomycin
• Anwendung: intravenös (IV), intramuskulär (IM), intrapleural
• Wirkstoffklasse: Antitumorwirkstoff
• Kategorie: Chemotherapeutikum
• Zugelassene Krebserkrankungen: Hodgkin- und Non-Hodgkin-Lymphome, Keimzelltumoren, Kopf-Hals-Krebs, Plattenepithelkarzinome von Haut, Gebärmutterhals und Vulva sowie maligner Pleuraerguss

Was ist Blenoxane?

Blenoxane mit dem Wirkstoff Bleomycin ist ein Chemotherapeutikum gegen Hodgkin- und Non-Hodgkin-Lymphome, Keimzelltumoren, Kopf-Hals-Krebs, Plattenepithelkarzinome von Haut, Gebärmutterhals und Vulva sowie maligne Pleuraergüsse. Es ist ein kleines Peptid mit einem Molekulargewicht von 1.500. Das Medikament bindet an DNA, löst die Bildung freier Radikale und Zelltod aus und verhindert dadurch die Teilung der Krebszellen.

Wie funktioniert der Wirkmechanismus?

• An den gegenüberliegenden Enden des Peptidmoleküls liegen eine DNA- und eine Eisenbindungsstelle.
• Eisen wird als Cofaktor für die Bildung freier Radikale und die zytotoxische Bleomycinwirkung benötigt.
• Die zytotoxischen Wirkungen entstehen durch aktive freie Sauerstoffradikale.
• Diese verursachen Einzel- und Doppelstrangbrüche der DNA und führen zum Zelltod.

Geschichte der FDA-Zulassung

• 19. Juli 1973: FDA-Zulassung zur Behandlung von Hodgkin-Lymphom und Hodenkrebs.
• 10. Juni 1975: Zusätzliche Zulassung für Non-Hodgkin-Lymphom und Plattenepithelkarzinome im Kopf-Hals-Bereich.
• 14. Mai 1990: Zulassung als sklerosierender Wirkstoff bei malignem Pleuraerguss.
• 22. März 2000: Zulassung in kombinierten Chemotherapieschemata gegen Keimzelltumoren.

Zulassung in der Türkei

Die in der Türkei zugelassenen therapeutischen Indikationen werden folgendermaßen angegeben:

Therapeutische Indikationen:

• Plattenepithelkarzinome von Mund, Nasenrachen und Nasennebenhöhlen, Kehlkopf, Speiseröhre, äußeren Genitalien, Gebärmutterhals oder Haut. Differenzierte Tumoren sprechen meist besser an als anaplastische.
• Morbus Hodgkin und andere maligne Lymphome einschließlich Mycosis fungoides
• Testikuläres Teratom
• Maligne Ergüsse seröser Körperhöhlen
• Sekundäre Indikationen mit beobachteter Wirkung allein oder in Kombination sind metastasiertes malignes Melanom, Schilddrüsen-, Lungen- und Blasenkarzinome.

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Werden die Kosten für Bleomycin erstattet?

Bleomycin steht auf der Liste der Medikamente ohne indikationsbezogene Einschränkung bei Krebsdiagnose und wird von der SGK bei allen Krebsdiagnosen erstattet.

Resistenzmechanismen

• Eine erhöhte Expression von DNA-Reparaturenzymen beschleunigt die Behebung Bleomycin-bedingter DNA-Schäden und verringert die Wirksamkeit.
• Eine verminderte Aufnahme in die Zelle verhindert ausreichende intrazelluläre Konzentrationen und kann zur Therapieresistenz führen.

Aufnahme 

• Die orale Bioverfügbarkeit ist gering; eine Anwendung zum Einnehmen gibt es nicht.
• Nach intramuskulärer (IM) Injektion werden Spitzenwerte nach etwa 60 Minuten erreicht; sie sind jedoch um ein Drittel niedriger als nach intravenöser (IV) Gabe.
• Bei intrapleuraler Anwendung zur Pleurodese bei malignem Erguss gelangen etwa 45-50% in den systemischen Kreislauf.

Verteilung

• Verteilt sich in intra- und extrazellulären Flüssigkeiten.
• Die Plasmaproteinbindung liegt unter 10%.

Stoffwechsel 

• Nach IV-Gabe wird das Medikament rasch aus dem Kreislauf entfernt.
• Die Halbwertszeit beträgt bei normaler Nierenfunktion ungefähr 3 Stunden.
• Bleomycin wird rasch durch Bleomycin-Hydrolase inaktiviert, die besonders in Leber und Nieren vorkommt.
• Die Ausscheidung erfolgt überwiegend über die Nieren; 50-70% werden unverändert mit dem Urin ausgeschieden.
• Bei eingeschränkter Nierenfunktion steigt das Toxizitätsrisiko. Daher wird eine Dosisreduktion empfohlen.

Dosisbereich 

• Hodgkin-Lymphom: 10 Einheiten/m² IV an Tag 1 und 15 eines alle 28 Tage wiederholten ABVD-Zyklus.
• Hodenkrebs: 30 Einheiten IV an Tag 2, 9 und 16 im BEP-Protokoll alle 21 Tage.
• Intrakavitäre Anwendung im Pleuraspalt: 60 Einheiten/m².

Wichtige Vorsichtsmaßnahmen

Kontrolle der Lungenfunktion:

• DLCO (Kohlenmonoxid-Diffusionskapazität) und Vitalkapazität sollten vor der Behandlung und vor jedem Chemotherapiezyklus beurteilt werden.
• Bei einem DLCO-Abfall um mehr als 15% sollte Bleomycin abgesetzt werden, selbst wenn keine Atemwegssymptome bestehen.
• Ab einer kumulativen Gesamtdosis über 400 Einheiten steigt das Lungentoxizitätsrisiko deutlich.

Bildgebung der Lunge:

• Vor Behandlungsbeginn und vor jedem Zyklus sollte eine Röntgenaufnahme der Lunge erfolgen.
• Regelmäßige Kontrollen sind zur Früherkennung Bleomycin-bedingter Lungentoxizität erforderlich.

Zeichen eingeschränkter Lungenfunktion:

• Atemnot, niedrige Blutsauerstoffwerte (verminderte O₂-Sättigung) und geringere Lungenausdehnung müssen eng überwacht werden.
• Bei diesen Symptomen sollte die Behandlung beendet und eine weiterführende Abklärung vorgenommen werden.

Anwendung bei Niereninsuffizienz:

• Da Bleomycin über die Nieren ausgeschieden wird, verlangsamt eine Niereninsuffizienz seine Entfernung und erhöht das Toxizitätsrisiko.
• Eine Dosisreduktion und regelmäßige Kontrolle der Nierenfunktion sind erforderlich.

Anaphylaxierisiko bei Lymphomen:

• Bei Lymphompatienten ist das Risiko einer anaphylaktischen Reaktion auf Bleomycin erhöht.
• Die Reaktion kann sofort oder verzögert auftreten.
• Für Notfälle müssen Adrenalin, Antihistaminika und Kortikosteroide bereitstehen.

Umgang mit Fieber und Schüttelfrost:

• Vor der Bleomycingabe können Fieber und Schüttelfrost auftreten.
• Zur Verhinderung dieser Nebenwirkung sollte 30 Minuten vor der Gabe Paracetamol verabreicht werden.

Vor Operationen zu beachten:

• Unter Bleomycin behandelte Patienten sollten vor einer Operation Chirurgie und Anästhesie informieren.
• Da hohe Sauerstoffkonzentrationen (FiO₂ > 25%) während einer Operation die Lungentoxizität erhöhen können, muss die Sauerstoffgabe sorgfältig gesteuert werden.

Nebenwirkungen

In der Reihenfolge von häufig bis selten:

1. Hautreaktionen: Rötung, Hyperpigmentierung, Dehnungsstreifen, Bläschen, Abschuppung, Hyperkeratose und Geschwüre sind möglich. Meist treten sie nach 150-200 Einheiten auf.
2. Lungentoxizität: Bei 10% der Patienten möglich, mit Husten, Atemnot, trockenen Rasselgeräuschen und Infiltraten im Röntgenbild. Das Risiko steigt über 70 Jahre und bei kumulativen Dosen >400 Einheiten. Selten kann Lungenfibrose entstehen und bei 1% zum Tod führen.
3. Überempfindlichkeitsreaktionen: Bei 25% können Fieber und Schüttelfrost auftreten. Anaphylaktoide Reaktionen sind bei Lymphomen häufiger.
4. Herz-Kreislauf-Ereignisse: Herzinfarkt, Schlaganfall und Raynaud-Phänomen wurden selten beschrieben.
5. Knochenmarksuppression (Myelosuppression): Meist leicht ausgeprägt.