Ce este bleomicina? Aprobarea FDA, autorizarea și rambursarea în Turcia

• Aprobată de FDA: Da (data primei aprobări: 19 iulie 1973)
• Denumire comercială și producător, distribuția în Turcia: Denumirea comercială a moleculei originale este Blenoxane (Bristol-Myers Squibb); este disponibilă și sub denumirile Bleocin (İ.E. Ulagay), Bleocel (Koçak Farma), Bleomed (Onko & Koçsel) și Bleotek (Nobel İlaç).
• Denumirea substanței active: Bleomicină
• Calea de administrare: Intravenoasă (IV), intramusculară (IM), intrapleurală
• Clasă: Agent antitumoral
• Categorie: Medicament chimioterapic
• Cancere pentru care este aprobată: Limfom Hodgkin, limfom non-Hodgkin, tumori cu celule germinale, cancer de cap și gât, carcinoame scuamoase (piele, col uterin, vulvă), revărsat pleural malign

Ce este Blenoxane?

Blenoxane, cu substanța activă bleomicină, este un medicament chimioterapic utilizat pentru tratamentul limfomului Hodgkin, limfomului non-Hodgkin, tumorilor cu celule germinale, cancerului de cap și gât, carcinoamelor scuamoase (piele, col uterin, vulvă) și revărsatului pleural malign. Este o peptidă mică, cu greutatea moleculară de 1500. Acest medicament se leagă de DNA și declanșează formarea radicalilor liberi, provocând moartea celulară și împiedicând astfel diviziunea celulelor canceroase.

Cum funcționează?

• La capetele opuse ale acestei molecule peptidice se află o regiune de legare de DNA și o regiune de legare a fierului.
• Fierul este necesar drept cofactor pentru formarea radicalilor liberi și pentru activitatea citotoxică a bleomicinei.
• Efectele citotoxice rezultă din formarea radicalilor liberi de oxigen activ.
• Acești radicali produc rupturi monocatenare și bicatenare ale DNA, provocând moartea celulară.

Istoricul aprobărilor FDA (Administrația pentru Alimente și Medicamente din SUA)

• 19 iulie 1973: A fost aprobată de FDA pentru tratamentul limfomului Hodgkin și al cancerului testicular.
• 10 iunie 1975: A primit aprobarea unor indicații suplimentare pentru limfomul non-Hodgkin și cancerul scuamos de cap și gât.
• 14 mai 1990: A fost aprobată utilizarea ca agent sclerozant pentru tratamentul revărsatului pleural malign.
• 22 martie 2000: A fost aprobată utilizarea în scheme de chimioterapie combinată pentru tratamentul tumorilor cu celule germinale.

Autorizarea în Turcia

Situațiile și indicațiile terapeutice pentru care bleomicina este autorizată în Turcia sunt prezentate astfel:

Indicații terapeutice:

• Carcinom scuamos care afectează gura, nazofaringele și sinusurile paranazale, laringele, esofagul, organele genitale externe, colul uterin sau pielea; tumorile diferențiate răspund în general mai bine decât cele anaplazice.
• Boala Hodgkin și alte limfoame maligne, inclusiv micozis fungoides
• Teratom testicular
• Revărsate maligne ale cavităților seroase
• Indicații secundare în care s-au observat unele efecte ale bleomicinei, singură sau în combinație cu alte medicamente: melanom malign metastatic, carcinom tiroidian, pulmonar și vezical

Subiect asociat: Tratamentul cancerului testicular: schema de chimioterapie BEP (bleomicină, etopozid, cisplatină)

Bleomicina este rambursată?

Este inclusă pe lista medicamentelor pentru care nu se impune condiția unei anumite indicații la diagnosticul de cancer și este rambursată de SGK pentru toate diagnosticele de cancer în Turcia.

Mecanismul rezistenței

• Expresia crescută a enzimelor de reparare a DNA determină repararea mai rapidă a leziunilor produse de bleomicină și reduce eficacitatea medicamentului.
• Reducerea pătrunderii medicamentului în celulă împiedică atingerea unei concentrații intracelulare suficiente, astfel încât se poate dezvolta rezistență la tratament.

Absorbție 

• Biodisponibilitatea orală este redusă; nu se utilizează pe cale orală.
• După injecția intramusculară (IM), concentrația maximă este atinsă în aproximativ 60 de minute, dar este cu o treime mai mică decât după administrarea intravenoasă (IV).
• Când se administrează în cavitatea pleurală pentru tratamentul revărsatului pleural malign (pleurodeză), aproximativ 45-50% din medicament ajunge în circulația sistemică.

Distribuție

• Se distribuie în lichidele intracelulare și extracelulare.
• Legarea de proteinele plasmatice este mai mică de 10%.

Metabolizare 

• După administrarea IV, medicamentul este eliminat rapid din circulație.
• Timpul de înjumătățire este de aproximativ 3 ore la pacienții cu funcție renală normală.
• Bleomicina este inactivată rapid de enzima bleomicin-hidrolază, aflată în special în ficat și rinichi.
• Cea mai mare parte a medicamentului este eliminată renal: 50-70% se excretă nemodificat prin urină.
• La pacienții cu funcție renală afectată crește riscul de toxicitate. De aceea, se recomandă reducerea dozei în insuficiența renală.

Intervalul de dozare 

• Limfom Hodgkin – 10 unități/m² IV, în zilele 1 și 15, la fiecare 28 de zile (protocolul ABVD).
• Cancer testicular – 30 de unități IV, în zilele 2, 9 și 16 (protocolul BEP, la fiecare 21 de zile).
• Administrare intracavitară în spațiul pleural – 60 unități/m².

Aspecte care necesită atenție

Monitorizarea funcției respiratorii:

• DLCO (capacitatea de difuziune a monoxidului de carbon) și capacitatea vitală trebuie evaluate înaintea tratamentului și înaintea fiecărui ciclu de chimioterapie.
• Dacă se constată o scădere a DLCO mai mare de 15%, tratamentul cu bleomicină trebuie oprit chiar dacă pacientul nu prezintă simptome respiratorii.
• Riscul de toxicitate pulmonară crește semnificativ când doza cumulativă totală depășește 400 de unități.

Imagistică pulmonară:

• Trebuie efectuată o radiografie toracică înaintea tratamentului și înaintea fiecărui ciclu.
• Este necesară monitorizarea regulată pentru depistarea precoce a toxicității pulmonare provocate de bleomicină.

Semne de disfuncție pulmonară:

• Trebuie urmărite atent simptome precum dificultățile de respirație (dispneea), nivelul scăzut de oxigen în sânge (saturație O₂ redusă) și diminuarea expansiunii pulmonare.
• Dacă apar aceste simptome, tratamentul trebuie oprit și trebuie efectuate investigații suplimentare.

Utilizarea la pacienții cu insuficiență renală:

• Deoarece bleomicina este eliminată prin rinichi, insuficiența renală încetinește eliminarea medicamentului din organism și crește riscul de toxicitate.
• La acești pacienți este necesară reducerea dozei și monitorizarea regulată a funcției renale.

Riscul de reacții anafilactice la pacienții cu limfom:

• Pacienții cu limfom au un risc crescut de reacții anafilactice la bleomicină.
• Reacția poate apărea imediat sau întârziat.
• Pentru intervenția de urgență trebuie să fie disponibile adrenalina, antihistaminicele și corticosteroizii.

Gestionarea febrei și frisoanelor:

• Pacienții pot prezenta febră și frisoane înaintea administrării bleomicinei.
• Pentru prevenirea acestui efect advers trebuie administrat paracetamol cu 30 de minute înaintea medicamentului.

Precauții înaintea intervențiilor chirurgicale:

• Pacienții tratați cu bleomicină trebuie să informeze chirurgul și medicul anestezist înainte de operație.
• Deoarece o concentrație mare de oxigen (FiO₂ > 25%) poate crește toxicitatea pulmonară în timpul operației, administrarea oxigenului trebuie gestionată atent.

Efecte adverse

În ordine, de la cel mai frecvent la cel mai rar efect advers:

1. Reacții cutanate: Pot apărea eritem, hiperpigmentare, striuri, vezicule, descuamare, hiperkeratoză și ulcerații. De obicei apar la atingerea a 150-200 de unități.
2. Toxicitate pulmonară: Poate apărea la 10% dintre pacienți. Se manifestă prin tuse, dificultăți de respirație, raluri uscate și infiltrate pe radiografia toracică. Riscul crește la pacienții peste 70 de ani și la cei cu o doză cumulativă totală >400 de unități. Rareori poate evolua spre fibroză pulmonară și poate provoca decesul în proporție de 1%.
3. Reacții de hipersensibilitate: Febra și frisoanele pot apărea la 25% dintre pacienți. Reacțiile anafilactoide sunt mai frecvente la pacienții cu limfom.
4. Evenimente cardiovasculare: Au fost raportate rar infarct miocardic, accident vascular cerebral și fenomen Raynaud.
5. Supresia măduvei osoase (mielosupresie): De obicei este ușoară.