Was ist ein krebsantreibendes Gen? Die wichtige Rolle von KRAS und TP53 bei Bauchspeicheldrüsenkrebs

Die beim Europäischen Kongress für Medizinische Onkologie in Barcelona vom 13.-17. September 2024 (ESMO 2024) vorgestellten Daten lenken den Blick auf die Vielfalt der Treibergene in gesundem und krebsbefallenem Pankreasgewebe. Sie erweitern unser Wissen über die Evolution von Pankreastumoren und ermöglichen wichtige Schritte hin zu einer personalisierten Behandlung.

Zum Begriff des Treibergens

DNA lässt sich als ein Buch vorstellen, das Anweisungen für den Aufbau und die Funktion von Lebewesen enthält. Die in der DNA enthaltenen Gene sind wie bestimmte Sätze in diesem Buch und geben vor, wie bestimmte Proteine hergestellt werden. Jedes Gen ist eine Abfolge von Nukleotiden . Diese lassen sich als Buchstaben im DNA-Buch verstehen. Das menschliche Genom enthält beispielsweise etwa 3 Milliarden Nukleotide beziehungsweise Buchstaben. Diese bilden zwischen 20000 und 25000 Gene beziehungsweise Sätze, die bestimmen, wie unser Körper funktioniert und wie wir aussehen.

Ein "Driver" (Treiber- oder auslösendes Gen) enthält genetische Veränderungen, die das Wachstum und die Vermehrung von Krebszellen steuern. Normalerweise regulieren diese Gene Vorgänge wie Zellteilung, Zelltod und DNA-Reparatur. Kommt es jedoch zu Mutationen , können sie eine unkontrollierte Zellteilung und damit die Entstehung und das Fortschreiten von Krebs verursachen. Treibergene spielen dabei eine Schlüsselrolle und sind deshalb wichtige molekulare Angriffspunkte der Krebstherapie.

Unterschiede zwischen Treibergenprofilen in gesundem und krebsbefallenem Gewebe

Eine Studie zeigte, dass gesundes Pankreasgewebe im Vergleich zu Proben von Patienten mit duktalem Adenokarzinom des Pankreas, der klassischen Form von Bauchspeicheldrüsenkrebs, eine deutlich geringere Mutationslast aufweist.

Die Forschenden analysierten 181 Pankreasproben von 118 gesunden Spendern sowie 62 Biopsien von 4 Personen mit Bauchspeicheldrüsenkrebs. Dazu verwendeten sie verschiedene Verfahren wie Lasermikrodissektion, Exomsequenzierung und NanoSeq.

Untersuchung der Treibergene mit NanoSeq

Die NanoSeq-Technologie hat die Verteilung der Treibergene in normalem Pankreasgewebe und im Gewebe von Patienten mit Bauchspeicheldrüsenkrebs detailliert aufgezeigt. Nur ein kleiner Anteil der Zellen im normalen Gewebe, etwa 0,81% bis 3,6%, trägt Veränderungen beziehungsweise Mutationen in Treibergenen. Dazu zählen Gene unter positiver Selektion wie APC und PRSS1.

Dagegen trägt in Proben unbehandelter Patienten mit Bauchspeicheldrüsenkrebs ein viel größerer Zellanteil, zwischen 45% und 64%, Veränderungen beziehungsweise Mutationen in Treibergenen. In diesen Zellen stehen insbesondere die Gene KRAS und TP53 unter positiver Selektion. Dies unterstreicht ihre entscheidende Rolle bei der Entstehung von Bauchspeicheldrüsenkrebs.

Außerdem wurden in 16 Biopsien von neun verschiedenen, als gesund geltenden Spendern zufällig präkanzeröse Läsionen entdeckt. Dort stand das KRAS-Gen in 33% bis 67% der Zellen unter positiver Selektion. Dieser Befund deutet darauf hin, dass KRAS-Mutationen schon in frühen Vorstufen ein wichtiger Faktor für die Entstehung von Bauchspeicheldrüsenkrebs sein könnten.

Die Rolle der Treibergene bei der Krebsentstehung

Neue Untersuchungen von Mutationen in gesundem Gewebe zeigen, dass als „Treibermutationen“ bezeichnete genetische Veränderungen eine wichtige Rolle im Krebsgeschehen spielen. Sie führen dazu, dass Zellen sich unkontrolliert teilen und maligne, also bösartige Tumoren entstehen. Diese Mutationen allein reichen jedoch nicht aus, um eine Zelle zur Krebszelle werden zu lassen. Auch Umweltfaktoren beeinflussen ihre Selektion und den Prozess der Krebsentstehung.

Besonders bei Bauchspeicheldrüsenkrebs wie dem duktalen Adenokarzinom fallen häufige Mutationen der Gene KRAS und TP53 auf. Diese finden sich meist nur in prämalignem, also einer Krebsvorstufe entsprechendem Gewebe, und malignem Krebsgewebe. Dies zeigt, dass KRAS- und TP53-Mutationen die Krebsentstehung stärker antreiben können als Gene, die in anderem normalem Gewebe vorkommen. Andere im gesunden Pankreasgewebe unter positiver Selektion stehende Gene besitzen dagegen kein so hohes krebserzeugendes Potenzial wie KRAS und TP53. Dies verdeutlicht ihre Rolle als entscheidende Auslöser und die Bedeutung von Behandlungsstrategien gegen diese Gene.

Fazit

Die Studie zeigt die komplexe Natur von Krebs und die Notwendigkeit, bei seiner Behandlung neben genetischen Informationen auch Umweltfaktoren und individuelle Faktoren zu berücksichtigen. Dies kann stärker personalisierte Ansätze ermöglichen und deren Wirksamkeit verbessern.

Die Studien betonen die Vielfalt der Treibergene. Sie zeigen außerdem, dass neben Treibermutationen weitere klinische und molekulare Faktoren zur Tumorevolution und -entstehung beitragen und letztlich den Verlauf von Bauchspeicheldrüsenkrebs bestimmen.