Kanseri Tetikleyici Gen Nedir? Pankreas Kanserinde KRAS ve TP53 Genlerinin Önemli Rolü

Barcelona'da 13-17 Eylül 2024 tarihlerinde düzenlenen Avrupa Tıbbi Onkoloji Kongresi'nde (ESMO 2024) sunulan veriler, sağlıklı ve kanserli pankreatik dokulardaki sürücü gen çeşitliliğine dikkat çekerek, pankreatik tümör evrimi üzerine bilgilerimizi artırıyor ve tedaviyi kişiselleştirme yönünde önemli adımlar atılmasını sağlıyor.

Sürücü Gen Kavramı Üzerine

DNA'yı bir kitap olarak düşünebiliriz; bu kitap canlıların nasıl yapılandığını ve işlev gösterdiğini açıklayan talimatlar içerir. DNA'nın içinde yer alan genler, bu kitaptaki belli başlı cümleler gibidir ve belirli proteinlerin nasıl üretileceği konusunda talimatlar verir. Her bir gen, nükleotidlerden oluşan bir dizidir; bu nükleotidleri DNA kitabındaki harfler olarak düşünebiliriz. Örneğin, insan genomu yaklaşık 3 milyar nükleotid (harf) içerir ve bu harfler, 20,000 ila 25,000 arasında gen (cümle) oluşturur ki bu genler, vücudumuzun nasıl çalıştığını ve nasıl göründüğünü belirler.

Bir "driver" (sürücü veya tetikleyici gen), kanser hücrelerinin büyümesini ve çoğalmasını yönlendiren genetik değişiklikler içeren bir gendir. Normalde bu genler hücre bölünmesi, hücre ölümü ve DNA onarımı gibi süreçleri düzenler. Ancak mutasyonlara uğradıklarında, kontrolsüz hücre bölünmesine yol açarak kanserin başlamasına ve ilerlemesine neden olabilirler. Sürücü genler, kanserin gelişiminde ve ilerlemesinde anahtar rol oynarlar, bu yüzden kanser tedavisinde hedef alınan önemli moleküler hedeflerdir.

Sağlıklı ve Kanserli Dokularda Sürücü Gen Profilleri Arasındaki Farklar

Yapılan bir çalışmada, sağlıklı pankreatik dokunun, pankreatik duktal adenokarsinom (klasik pankreas kanseri) hastalarından alınan örneklerle karşılaştırıldığında çok daha düşük bir mutasyon yüküne sahip olduğu gösterildi.

Araştırmacılar, 118 sağlıklı donörden alınan 181 pankreatik örneği ve pankreas kanseri hastası 4 kişiden alınan 62 biyopsiyi, lazer yakalama mikrodisseksiyonu, tüm ekzom dizilemesi ve NanoSeq gibi çeşitli teknikler kullanarak analiz ettiler.

NanoSeq Teknolojisi ile Sürücü Genlerin İncelenmesi

NanoSeq teknolojisi, normal pankreas dokusunda ve pankreas kanseri hastalarının dokularında sürücü genlerin dağılımını detaylı bir şekilde aydınlatmıştır. Bu teknoloji sayesinde, normal pankreas dokusunda yer alan hücrelerin yalnızca küçük bir yüzdesi (yaklaşık %0,81 ile %3,6 arası) sürücü genlerde değişiklikler / mutasyonlar taşımaktadır. Bu genler arasında APC ve PRSS1 gibi pozitif seleksiyon altındaki genler bulunmaktadır.

Buna karşın, tedavi görmemiş pankreas kanseri hastalarından alınan örneklerde, hücrelerin çok daha büyük bir yüzdesi (%45 ile %64 arası) sürücü genlerde değişiklikler/mutasyonlar taşımaktadır. Bu hücrelerde özellikle KRAS ve TP53 genleri pozitif seleksiyon altında olup, bu durum bu genlerin pankreas kanseri gelişimindeki kritik rollerini vurgulamaktadır.

Ayrıca, dokuz farklı sağlıklı olduğu düşünülen donörden alınan 16 biyopside, hücrelerin %33 ile %67'si arasında KRAS geninin pozitif seleksiyon altında olduğu tesadüfi kanser-öncülü lezyonlar tespit edilmiştir. Bu bulgu, KRAS mutasyonlarının erken kanser öncesi dönemlerde bile pankreas kanseri gelişiminde önemli bir faktör olabileceğini göstermektedir.

Sürücü Genlerin Kanserleşmedeki Rolü

Sağlıklı dokularda görülen mutasyonların analiz edildiği yeni araştırmalar, kanser sürecinde "sürücü mutasyon" olarak bilinen genetik değişikliklerin önemli rol oynadığını göstermektedir. Sürücü mutasyonlar, hücrelerin kontrolsüz şekilde bölünmesine ve malign yani kötü huylu tümörlerin oluşmasına neden olur. Ancak, bu mutasyonlar tek başına bir hücrenin kanserleşmesi için yeterli değildir; çevresel faktörler de bu mutasyonların seçilmesinde ve kanserleşme sürecinde etkili olmaktadır.

Özellikle, pankreatik duktal adenokarsinom gibi pankreas kanserlerinde, KRAS ve TP53 genlerinde sıkça rastlanan mutasyonlar dikkat çekmektedir. Bu mutasyonlar genellikle sadece kanser öncesi (pre-malign) ve kanserli (malign) dokularda görülür. Bu bulgu, KRAS ve TP53 mutasyonlarının, diğer normal dokularda görülen genlerden daha güçlü bir şekilde kanser gelişimini tetikleyebileceğini ortaya koymaktadır. Diğer yandan, sağlıklı pankreas dokusunda pozitif seçim altında olduğu belirlenen diğer genlerin, kanser oluşturma potansiyeli KRAS ve TP53 kadar yüksek değildir. Bu durum, sürücü genlerin kanser gelişiminde nasıl bir "anahtar tetikleyici" rolü üstlendiğini ve kanser tedavisinde bu genlere yönelik stratejilerin önemini vurgulamaktadır.

Sonuç

Bu çalışma, kanserin karmaşık doğasını ve tedavisinde genetik bilgilerin yanı sıra çevresel ve bireysel faktörlerin de dikkate alınması gerektiğini göstermektedir. Bu anlayış, tedavi yaklaşımlarının daha da kişiselleştirilmesine olanak tanıyarak, etkinliklerini artırma potansiyeline sahiptir.

Bu çalışmaların sürücü genlerin çeşitliliğini ve sürücü mutasyonların ötesinde diğer faktörlerin - klinik ve moleküler - tümör evrimi ve gelişimine katkıda bulunduğunu ve sonuçta pankreas kanserinde hastalık gidişatını belirlediğini vurgulamaktadır.