Xərçəngi tətikləyən gen nədir? Mədəaltı vəzi xərçəngində KRAS və TP53 genlərinin mühüm rolu

Barselonada 13-17 sentyabr 2024 tarixlərində keçirilmiş Avropa Tibbi Onkologiya Konqresində (ESMO 2024) təqdim edilən məlumatlar sağlam və xərçəngli mədəaltı vəzi toxumalarında sürücü gen müxtəlifliyinə diqqət çəkir, pankreatik şişlərin təkamülü barədə biliklərimizi artırır və müalicənin fərdiləşdirilməsi istiqamətində mühüm addımlar atmağa imkan verir.

Sürücü gen anlayışı

DNA-nı bir kitab kimi düşünə bilərik; bu kitab canlıların necə qurulduğunu və fəaliyyət göstərdiyini izah edən təlimatlar ehtiva edir. DNA-nın daxilindəki genlər, həmin kitabdakı müəyyən cümlələr kimidir və konkret zülalların necə istehsal olunmasına dair təlimatlar verir. Hər gen nukleotidlərdən ibarət ardıcıllıqdır; bu nukleotidləri DNA kitabındakı hərflər kimi düşünə bilərik. Məsələn, insan genomunda təxminən 3 milyard nukleotid (hərf) var və bu hərflər 20000 ilə 25000 arasında gen (cümlə) yaradır. Həmin genlər bədənimizin necə işlədiyini və göründüyünü müəyyənləşdirir.

Bir “driver” (sürücü və ya tətikləyici gen) xərçəng hüceyrələrinin böyüməsini və çoxalmasını yönləndirən genetik dəyişikliklər daşıyan gendir. Normalda bu genlər hüceyrə bölünməsi, hüceyrə ölümü və DNA bərpası kimi prosesləri tənzimləyir. Lakin mutasiyaya uğradıqda nəzarətsiz hüceyrə bölünməsi yaradaraq xərçəngin başlanmasına və irəliləməsinə səbəb ola bilərlər. Sürücü genlər xərçəngin yaranmasında və irəliləməsində əsas rol oynayırlar; buna görə xərçəng müalicəsində hədəflənən mühüm molekulyar hədəflərdir.

Sağlam və xərçəngli toxumaların sürücü gen profilləri arasındakı fərqlər

Bir araşdırmada sağlam mədəaltı vəzi toxumasının pankreatik duktal adenokarsinoma (klassik mədəaltı vəzi xərçəngi) xəstələrindən alınmış nümunələrlə müqayisədə xeyli aşağı mutasiya yükünə malik olduğu göstərilib.

Tədqiqatçılar 118 sağlam donordan alınmış 181 pankreatik nümunəni və mədəaltı vəzi xərçəngi olan 4 şəxsdən alınmış 62 biopsiyanı lazerlə tutma mikrodisseksiyası, tam ekzom sekvensləşdirilməsi və NanoSeq kimi müxtəlif üsullarla təhlil ediblər.

NanoSeq texnologiyası ilə sürücü genlərin öyrənilməsi

NanoSeq texnologiyası normal mədəaltı vəzi toxumasında və mədəaltı vəzi xərçəngi xəstələrinin toxumalarında sürücü genlərin paylanmasını ətraflı aydınlaşdırıb. Bu texnologiya sayəsində normal pankreatik toxumadakı hüceyrələrin yalnız kiçik hissəsinin (təxminən 0,81% ilə 3,6% arasında) sürücü genlərdə dəyişiklik/mutasiya daşıdığı göstərilib. Bu genlərə müsbət seleksiya altında olan APC və PRSS1 kimi genlər daxildir.

Bunun əksinə, müalicə almamış mədəaltı vəzi xərçəngi xəstələrindən alınmış nümunələrdə hüceyrələrin xeyli böyük hissəsi (45% ilə 64% arasında) sürücü genlərdə dəyişiklik/mutasiya daşıyır. Bu hüceyrələrdə xüsusilə KRAS və TP53 genləri müsbət seleksiya altındadır və bu da həmin genlərin mədəaltı vəzi xərçənginin yaranmasındakı mühüm rolunu vurğulayır.

Sağlam olduğu düşünülən doqquz fərqli donordan alınmış 16 biopsiyada da təsadüfən xərçəngönü lezyonlar aşkar edilib; burada hüceyrələrin 33% ilə 67%-i arasında KRAS geni müsbət seleksiya altında olub. Bu tapıntı KRAS mutasiyalarının hətta erkən xərçəngönü dövrdə belə mədəaltı vəzi xərçənginin yaranmasında mühüm amil ola biləcəyini göstərir.

Sürücü genlərin xərçəngləşmədə rolu

Sağlam toxumalarda görülən mutasiyaları təhlil edən yeni araşdırmalar xərçəng prosesində “sürücü mutasiya” adlanan genetik dəyişikliklərin mühüm rol oynadığını göstərir. Sürücü mutasiyalar hüceyrələrin nəzarətsiz bölünməsinə və malign, yəni bədxassəli şişlərin yaranmasına səbəb olur. Lakin bu mutasiyalar təkbaşına hüceyrənin xərçəngləşməsi üçün yetərli deyil; ətraf mühit amilləri də onların seçilməsinə və xərçəngləşmə prosesinə təsir edir.

Xüsusilə pankreatik duktal adenokarsinoma kimi mədəaltı vəzi xərçənglərində KRAS və TP53 genlərində tez-tez rast gəlinən mutasiyalar diqqət çəkir. Bu mutasiyalar adətən yalnız xərçəngönü (premalign) və xərçəngli (malign) toxumalarda görülür. Bu tapıntı KRAS və TP53 mutasiyalarının digər normal toxumalarda görülən genlərdən daha güclü şəkildə xərçəngin yaranmasını tətikləyə biləcəyini göstərir. Sağlam pankreatik toxumada müsbət seleksiya altında olduğu müəyyənləşdirilmiş digər genlərin xərçəng yaratmaq potensialı isə KRAS və TP53 qədər yüksək deyil. Bu, sürücü genlərin xərçəngin yaranmasında necə “əsas tətikləyici” rol oynadığını və müalicədə həmin genlərə yönəlmiş strategiyaların əhəmiyyətini vurğulayır.

Nəticə

Bu araşdırma xərçəngin mürəkkəb təbiətini və onun müalicəsində genetik məlumatlarla yanaşı ətraf mühit və fərdi amillərin də nəzərə alınmalı olduğunu göstərir. Bu anlayış müalicə yanaşmalarının daha da fərdiləşdirilməsinə imkan verərək onların effektivliyini artırmaq potensialına malikdir.

Bu araşdırmalar sürücü genlərin müxtəlifliyini, sürücü mutasiyalardan başqa klinik və molekulyar amillərin də şiş təkamülü və inkişafına töhfə verdiyini, nəticədə mədəaltı vəzi xərçənginin gedişini müəyyənləşdirdiyini vurğulayır.