Что такое ген, запускающий рак? Важная роль KRAS и TP53 при раке поджелудочной железы

Данные, представленные на конгрессе Европейского общества медицинской онкологии в Барселоне 13-17 сентября 2024 года (ESMO 2024), показывают разнообразие драйверных генов в здоровой и опухолевой ткани поджелудочной железы. Они расширяют понимание эволюции опухолей и помогают двигаться к персонализированному лечению.

Что такое драйверный ген?

ДНК можно представить как книгу с инструкциями о строении и работе живых организмов. В ДНК находятся гены, подобные определённым предложениям этой книги: они содержат инструкции по производству конкретных белков. Каждый ген состоит из нуклеотидов , образующих последовательность; эти нуклеотиды можно представить как буквы в книге ДНК. Например, человеческий геном содержит около 3 миллиардов нуклеотидов (букв), из которых образуется от 20000 до 25000 генов (предложений), определяющих работу и внешний вид нашего организма.

Так называемый «драйвер» (движущий или запускающий ген) содержит генетические изменения, направляющие рост и размножение раковых клеток. В норме эти гены регулируют деление, гибель клеток и репарацию ДНК. Но при мутациях они могут приводить к неконтролируемому делению, возникновению и прогрессированию рака. Драйверные гены играют ключевую роль в развитии заболевания, поэтому являются важными молекулярными мишенями лечения.

Различия профилей драйверных генов здоровой и опухолевой ткани

В исследовании показано, что в здоровой ткани поджелудочной железы по сравнению с образцами протоковой аденокарциномы (классического рака поджелудочной железы) значительно ниже мутационная нагрузка .

Исследователи проанализировали 181 образец поджелудочной железы от 118 здоровых доноров и 62 биопсии от 4 пациентов с её раком, используя лазерную захватывающую микродиссекцию, полноэкзомное секвенирование, NanoSeq и другие методы.

Изучение драйверных генов с помощью NanoSeq

NanoSeq подробно прояснила распределение драйверных генов в нормальной ткани поджелудочной железы и ткани пациентов с раком. В нормальной ткани лишь небольшая доля клеток — примерно от 0,81% до 3,6% — несёт изменения / мутации драйверных генов. Среди них находятся гены под положительным отбором, например APC и PRSS1.

Напротив, в образцах нелеченных пациентов с раком поджелудочной железы изменения/мутации драйверных генов несёт гораздо большая доля клеток — от 45% до 64%. В частности, гены KRAS и TP53 находятся под положительным отбором, что подчёркивает их ключевую роль в развитии рака поджелудочной железы.

Кроме того, в 16 биопсиях от девяти предположительно здоровых доноров случайно выявили предраковые очаги, в которых KRAS находится под положительным отбором в 33%–67% клеток. Это показывает возможную важную роль мутаций KRAS даже на ранних предраковых этапах.

Роль драйверных генов в злокачественной трансформации

Новые исследования мутаций здоровых тканей показывают важную роль генетических изменений, называемых драйверными мутациями. Они вызывают неконтролируемое деление и образование злокачественных опухолей. Но самих этих мутаций недостаточно для превращения клетки в раковую: факторы окружающей среды также влияют на отбор мутаций и развитие рака.

При раке поджелудочной железы, особенно протоковой аденокарциноме, внимание привлекают частые мутации KRAS и TP53. Обычно они встречаются только в предраковых и злокачественных тканях. Это показывает, что мутации KRAS и TP53 могут сильнее запускать рак, чем гены, наблюдаемые в других нормальных тканях. Другие гены под положительным отбором в здоровой поджелудочной железе не обладают таким высоким опухолеобразующим потенциалом, как KRAS и TP53. Это подчёркивает роль драйверных генов как ключевого запускающего механизма и важность направленных на них стратегий.

Вывод

Исследование показывает сложную природу рака и необходимость учитывать при лечении не только генетические сведения, но и средовые и индивидуальные факторы. Это может повысить эффективность за счёт дальнейшей персонализации.

Эти работы подчёркивают разнообразие драйверных генов, а также вклад других клинических и молекулярных факторов, помимо драйверных мутаций, в эволюцию и развитие опухоли и в конечном счёте в течение рака поджелудочной железы.