ژن محرک سرطان چیست؟ نقش مهم ژن‌های KRAS و TP53 در سرطان لوزالمعده

داده‌های ارائه‌شده در کنگره اروپایی انکولوژی پزشکی، ESMO 2024، که در 13-17 سپتامبر 2024 در بارسلونا برگزار شد، با جلب توجه به تنوع ژن‌های محرک در بافت سالم و سرطانی لوزالمعده، دانش ما درباره تکامل تومورهای لوزالمعده را افزایش می‌دهند و گام‌های مهمی برای شخصی‌سازی درمان فراهم می‌کنند.

درباره مفهوم ژن محرک

DNA را کتابی در نظر بگیریم که دستورالعمل‌های ساختار و عملکرد جانداران را در بر دارد. ژن‌های درون این کتاب، به جمله‌های مشخص شباهت دارند و دستورالعمل ساخت پروتئین‌های معین را می‌دهند. هر ژن، توالی‌ای است که از نوکلئوتیدها تشکیل می‌شود؛ می‌توان نوکلئوتیدها را در کتاب DNA، مانند حروف در نظر گرفت. برای مثال، ژنوم انسان حدود 3 میلیارد نوکلئوتید یا حرف دارد که 20000 تا 25000 ژن یا جمله را تشکیل می‌دهند و تعیین می‌کنند بدن ما چگونه کار کند و چه ظاهری داشته باشد.

یک «driver» یا ژن محرک و آغازگر، ژنی با تغییرات ژنتیکی است که رشد و تکثیر سلول‌های سرطان را هدایت می‌کند. این ژن‌ها در حالت طبیعی فرایندهایی مانند تقسیم سلولی، مرگ سلولی و ترمیم DNA را تنظیم می‌کنند. اما هنگامی که دچار جهش می‌شوند، ممکن است با ایجاد تقسیم سلولی کنترل‌نشده، آغاز و پیشرفت سرطان را به دنبال داشته باشند. ژن‌های محرک در ایجاد و پیشرفت سرطان نقش کلیدی دارند و به همین دلیل، اهداف مولکولی مهمی در درمان سرطان هستند.

تفاوت نمایه ژن‌های محرک در بافت سالم و سرطانی

در پژوهشی نشان داده شد که بافت سالم لوزالمعده، در مقایسه با نمونه‌های بیماران مبتلا به آدنوکارسینوم مجرایی لوزالمعده، یعنی سرطان متعارف لوزالمعده، بار جهشی بسیار کمتری دارد.

پژوهشگران 181 نمونه لوزالمعده از 118 اهداکننده سالم و 62 نمونه‌برداری از 4 بیمار سرطان لوزالمعده را با روش‌هایی مانند میکرودیسکشن با برداشت لیزری، توالی‌یابی کل اگزوم و NanoSeq تحلیل کردند.

بررسی ژن‌های محرک با فناوری NanoSeq

فناوری NanoSeq توزیع ژن‌های محرک را در بافت طبیعی لوزالمعده و بافت بیماران سرطان لوزالمعده به‌طور تفصیلی روشن کرده است. بر اساس این فناوری، تنها درصد کمی از سلول‌های بافت طبیعی لوزالمعده، حدود 0,81% تا 3,6%، دارای تغییر یا جهش در ژن‌های محرک هستند. از جمله این ژن‌ها، APC و PRSS1 تحت انتخاب مثبت قرار دارند.

در مقابل، در نمونه‌های بیماران سرطان لوزالمعده که درمان نشده بودند، درصد بسیار بیشتری از سلول‌ها، بین 45% تا 64%، دارای تغییر یا جهش در ژن‌های محرک هستند. در این سلول‌ها به‌ویژه ژن‌های KRAS و TP53 تحت انتخاب مثبت هستند و این وضعیت بر نقش حیاتی آن‌ها در ایجاد سرطان لوزالمعده تأکید می‌کند.

همچنین، در 16 نمونه‌برداری از نه اهداکننده متفاوت که سالم تصور می‌شدند، به‌طور اتفاقی ضایعات پیش‌سرطانی شناسایی شد که در 33% تا 67% از سلول‌های آن‌ها ژن KRAS تحت انتخاب مثبت بود. این یافته نشان می‌دهد جهش‌های KRAS ممکن است حتی در مراحل اولیه پیش‌سرطانی، عامل مهمی در ایجاد سرطان لوزالمعده باشند.

نقش ژن‌های محرک در سرطانی شدن

پژوهش‌های تازه درباره تحلیل جهش‌های موجود در بافت‌های سالم نشان می‌دهند تغییرات ژنتیکی موسوم به «جهش محرک»، در فرایند سرطان نقش مهمی دارند. جهش‌های محرک باعث تقسیم کنترل‌نشده سلول‌ها و تشکیل تومورهای بدخیم می‌شوند. بااین‌حال، این جهش‌ها به‌تنهایی برای سرطانی شدن یک سلول کافی نیستند؛ عوامل محیطی نیز در انتخاب این جهش‌ها و فرایند سرطانی شدن اثر دارند.

به‌ویژه در سرطان‌های لوزالمعده مانند آدنوکارسینوم مجرایی، جهش‌های شایع ژن‌های KRAS و TP53 توجه‌برانگیز هستند. این جهش‌ها معمولاً فقط در بافت‌های پیش‌سرطانی و بدخیم دیده می‌شوند. این یافته نشان می‌دهد جهش‌های KRAS و TP53 ممکن است نسبت به ژن‌های موجود در سایر بافت‌های طبیعی، ایجاد سرطان را قوی‌تر تحریک کنند. از سوی دیگر، سایر ژن‌هایی که در بافت سالم لوزالمعده تحت انتخاب مثبت شناخته شده‌اند، ظرفیت سرطان‌زایی به اندازه KRAS و TP53 ندارند. این موضوع نشان می‌دهد ژن‌های محرک چگونه نقش «آغازگر کلیدی» در ایجاد سرطان دارند و چرا راهبردهای درمانی هدف‌گیرنده این ژن‌ها مهم هستند.

نتیجه‌گیری

این پژوهش نشان می‌دهد در ماهیت پیچیده سرطان و درمان آن، علاوه بر اطلاعات ژنتیکی باید عوامل محیطی و فردی را نیز در نظر گرفت. این درک با امکان شخصی‌سازی بیشتر رویکردهای درمانی، ظرفیت افزایش اثربخشی آن‌ها را دارد.

این پژوهش‌ها بر تنوع ژن‌های محرک و نقش عوامل دیگر، یعنی عوامل بالینی و مولکولی فراتر از جهش‌های محرک، در تکامل و ایجاد تومور و در نهایت تعیین سیر بیماری سرطان لوزالمعده تأکید می‌کنند.