Was ist eine minimale Resterkrankung bei Krebs? Bedeutung und Nachweis durch Flüssigbiopsie

Was ist eine minimale Resterkrankung (MRH)?

Minimale Resterkrankung (MRH) bezeichnet die nach einer Operation oder Chemotherapie im Körper verbleibenden Tumorreste, die mit herkömmlichen bildgebenden Verfahren nicht nachweisbar sind.

Die MRH ist ein wichtiger Indikator für den Erfolg einer Krebsbehandlung. Sie umfasst eine mit dem Risiko der Ausbreitung (häufig der Metastasierung) verbundene mikroskopische Tumorlast. Der Nachweis einer MRH ist entscheidend, um festzustellen, ob die Erkrankung vor einem Rückfall unter Kontrolle gebracht wurde, und um eine individuell angepasste Behandlung anzubieten.

Wie sieht die Biologie der minimalen Resterkrankung aus?

Erläuterung der Abbildung:

Die Biologie der MRH bei Patienten mit soliden Tumoren nach operativer Tumorentfernung: Bei der Beurteilung einer minimalen Resterkrankung (MRH) bei Krebspatienten spielen die unterschiedlichen Quellen der Tumor-DNA im Blutkreislauf eine wichtige Rolle. MRH wird auch als messbare oder molekulare Resterkrankung bezeichnet. Zirkulierende Tumorzellen (CTCs: circulating tumour cells) und zirkulierende Tumor-DNA (ctDNA: circulating tumour DNA) können vor der Operation von einem Primärtumor oder einer Krebsvorstufe stammen. Wegen der kurzen Halbwertszeit der ctDNA von wenigen Minuten kann die in den ersten Tagen nach der Operation nachgewiesene ctDNA jedoch nicht aus der Primärläsion stammen.

In dieser Situation sind die Freisetzung von ctDNA und die Biologie der MRH nicht vollständig verstanden. Möglicherweise enthielt die Primärläsion bereits vor der Behandlung CTCs, wurde nicht vollständig entfernt oder erreichte nach einer neoadjuvanten Therapie keine vollständige Remission. Dies kann zur Ausbreitung verbliebener Tumorzellen (DTCs: disseminated tumour cells) führen. In der Abbildung ist die MRH als einzelne ruhende DTCs dargestellt. Diese DTCs können nicht nur durch entstehende Mikrometastasen, sondern auch durch eine zunehmende Zahl absterbender Tumorzellen ctDNA erzeugen und in den Blutkreislauf abgeben.

Mikrometastasen können aktiv Tumorzellen in den Blutkreislauf freisetzen. Diese Zellen können innerhalb weniger Minuten absterben und dadurch ctDNA erzeugen. Einzelne DTCs können außerdem in den Blutkreislauf wandern, dort als CTCs erscheinen und eine neue ctDNA-Quelle bilden. Schließlich können DTCs mit Stammzelleigenschaften, die in den Blutkreislauf gelangen, die Fähigkeit zur Metastasierung erwerben. Diese aggressive CTC-Untergruppe kann entfernte Organe wie Knochenmark, Leber und Lunge erreichen, dort neue Metastasen bilden und sich in weitere Regionen ausbreiten.

Die Bedeutung der minimalen Resterkrankung

Herkömmliche bildgebende Technologien sind nicht empfindlich genug, um eine MRH nachzuweisen. Dies unterstreicht den Bedarf an empfindlicheren und innovativen Tests, die ein frühzeitiges Eingreifen bei Krebs ermöglichen. Die frühzeitige Erkennung einer MRH ist ein Schlüssel zur Verhinderung von Metastasen und zur umfassenden Kontrolle der Erkrankung.

In diesem Zusammenhang ist die Liquid Biopsy beziehungsweise Flüssigbiopsie ein innovatives Verfahren, das eine MRH durch die Analyse von Tumor-DNA (ctDNA), zirkulierenden Tumorzellen (CTC) oder anderen Biomarkern im Blut oder in anderen Körperflüssigkeiten nachweisen kann. Bei hämatologischen Krebserkrankungen, die aus Blut oder Knochenmark hervorgehen, etwa Leukämien und Lymphomen, wird es bereits klinisch eingesetzt. Auch die Behandlung solider Tumoren aus Organen oder Geweben, beispielsweise Lungen-, Darm- und Brustkrebs, könnte dadurch grundlegend verändert werden.

Ein aktueller Übersichtsartikel in Nature

Nature Reviews Clinical Oncology veröffentlichte am 28. November 2024 den Artikel „Minimal residual disease as a target for liquid biopsy in patients with solid tumours“, der die minimale Resterkrankung umfassend beleuchtet. In diesem Beitrag fassen wir die wichtigsten Aussagen dieses Artikels für unsere Leser zusammen.

Kernaussagen des Artikels:

• Empfindliche Bluttests ermöglichen den Nachweis zirkulierender Tumor-DNA (ctDNA) in sehr niedrigen Konzentrationen (<10 ppm). <10 ppm: Weniger als 10 Teile pro Million. Das bedeutet, dass eine Lösung oder ein Medium mit 1 Million Einheiten weniger als 10 Einheiten der tumorassoziierten Substanz enthält.
• Der Nachweis einer MRH kann mit klinischen Ergebnissen wie dem progressionsfreien (fortschreitungsfreien) Überleben (PFS) und dem Gesamtüberleben in Zusammenhang stehen.
• Ein ctDNA-basierter MRH-Nachweis kann einen Rückfall der Krebserkrankung im Vergleich zu bildgebenden Verfahren Monate früher erkennen. Dieser Zeitraum hängt von Tumorart und Stadium ab.
• Der Übergang einer durch ctDNA nachgewiesenen MRH in eine manifeste Metastasierung kann von der verbliebenen Tumorlast und der Reaktion des Wirts, beispielsweise seiner antitumoralen Immunantwort, abhängen.
• Bei Patienten mit soliden Tumoren und positivem MRH-Nachweis sind interventionelle klinische Studien notwendig, um Behandlungen zu finden, welche die MRH beseitigen können.

Wichtigste Ergebnisse des Artikels

1. MRH-Nachweis mithilfe von ctDNA

ctDNA besteht aus DNA-Fragmenten, die Tumorzellen durch Apoptose, Nekrose oder aktive Freisetzung in den Blutkreislauf abgeben. Diese DNA-Fragmente sind wesentlich, um den biologischen Zustand der Tumoren und das Vorhandensein verbliebener Tumorreste zu verstehen. Beim MRH-Nachweis liegen die ctDNA-Konzentrationen meist im Bereich von Teilen pro Million (ppm), weshalb äußerst empfindliche Tests erforderlich sind.

Studien zufolge kann ein ctDNA-basierter MRH-Nachweis Monate im Voraus auf ein Rückfallrisiko hinweisen. Beispielsweise zeigte eine Studie an Patienten mit kolorektalem Karzinom, dass ein Anstieg der ctDNA-Werte die Erkennung eines bildgebend festgestellten Rückfalls bereits 9,8 Monate zuvor ermöglichte und dass dieser Nachweis klinische Entscheidungen beeinflusste.

2. Derzeitiger Stand der klinischen Anwendung

Die Flüssigbiopsie wird gegenwärtig sowohl in Beobachtungsstudien als auch in interventionellen klinischen Studien intensiv auf ihre Eignung zum MRH-Nachweis untersucht. Obwohl sich ctDNA-Tests je nach Krebsart unterscheiden, sind sie insbesondere beim Kolorektalkarzinom und bei Lungenkrebs im Frühstadium vielversprechend.

Einige bemerkenswerte Ergebnisse klinischer Studien:

• Kolorektalkarzinom: Die DYNAMIC-Studie zeigte, dass der MRH-Nachweis Entscheidungen über eine adjuvante Chemotherapie optimieren kann. ctDNA-negative Patienten wiesen auch ohne Chemotherapie vergleichbare Überlebensraten auf.

• Lungenkrebs: Die TRACERx-Studie zeigte, dass ctDNA-Werte ein wirksamer Marker zur Vorhersage einer metastatischen Ausbreitung und zur Beurteilung des Therapieansprechens sind.

Die ctDNA-basierte Überwachung der MRH ist schließlich nicht nur für die Verhinderung eines Rückfalls entscheidend, sondern auch dafür, Patienten vor dem Risiko unnötiger Behandlungen zu bewahren. Dies könnte die Entwicklung der Krebsbehandlung hin zu individualisierten medizinischen Ansätzen beschleunigen.

Flüssigbiopsie und MRH

Technologische Verfahren und Innovationen

Durch die modernen Fortschritte der vergangenen Jahre hat die Flüssigbiopsie einen wichtigen Wendepunkt für die Krebserkennung und Verlaufskontrolle erreicht. Weiterentwickelte Verfahren der Next-Generation-Sequenzierung (NGS) gehen weit über herkömmliche Methoden hinaus, indem sie ctDNA beim MRH-Nachweis selbst in extrem niedrigen Konzentrationen erkennen. Zugleich ermöglichen methylierungsbasierte Analysen eine genauere Erkennung, indem sie tumorspezifische Merkmale der ctDNA aufzeigen.

Vorreiterverfahren wie MAESTRO können darüber hinaus seltene Mutationen mit bis zu 100-fach weniger Sequenzierreads verfolgen und so Geschwindigkeit und Genauigkeit des MRH-Nachweises erhöhen.

Behandlung verschiedener Krebsarten mithilfe von ctDNA

• Kolorektalkarzinom: ctDNA unterstützt den MRH-Nachweis und Therapieentscheidungen beim Kolorektalkarzinom wesentlich. Große klinische Studien wie DYNAMIC und CIRCULATE-Japan haben belegt, dass ein positiver ctDNA-Nachweis für die Vorhersage des Rückfallrisikos sehr wertvoll ist.

• Brustkrebs: Triple-negativer Brustkrebs (TNMK) und hormonrezeptorpositiver Brustkrebs sind Erkrankungen, bei denen der ctDNA-Nachweis zur Überwachung des Therapieansprechens und zur Vorbeugung früher Rückfälle eingesetzt wird. Die ChemoNEAR-Studie zeigte beispielsweise, dass hochempfindliche ctDNA-Tests die Wirksamkeit einer Behandlung sehr gut erfassen können.

• Lungenkrebs: Studien wie TRACERx und IMpower010 zeigten, dass ctDNA ein entscheidender Biomarker ist, um frühe Rückfälle zu erkennen und die Wirksamkeit von Behandlungen wie Immuncheckpoint-Inhibitoren zu beurteilen.

ctDNA-basierte Flüssigbiopsien spielen damit weiterhin eine wegweisende Rolle in der Onkologie, da sie bei verschiedenen Krebsarten eine MRH erkennen und die Behandlung steuern können.

Klinische Studien und Ergebnisse

Klinische Studien zur ctDNA-basierten Überwachung der MRH

Zahlreiche klinische Studien befassen sich mit dem ctDNA-basierten MRH-Nachweis. Studien wie DYNAMIC und CIRCULATE-Japan belegten beispielsweise, dass ctDNA zur Vorhersage des Rückfallrisikos und zur Steuerung adjuvanter Behandlungen eingesetzt werden kann. In CIRCULATE-Japan erhöhte ein postoperativer positiver ctDNA-Nachweis das Rückfallrisiko um das bis zu 10-Fache (HR 10,0) und ging zugleich mit einem besseren Ansprechen auf eine adjuvante Therapie einher.

Die DYNAMIC-Studie zeigte hingegen, dass eine adjuvante Chemotherapie bei ctDNA-negativen Patienten mit Kolonkarzinom im Stadium II nicht erforderlich war. Auch ohne Behandlung zeigte sich bei diesen Patienten kein wesentlicher Unterschied in den 5-Jahres-Überlebensraten. Dieses Ergebnis könnte die Lebensqualität verbessern, indem unnötige Behandlungen vermieden werden.

Potenzial zur Steuerung adjuvanter Therapien

Adjuvante Behandlungsstrategien können auf Grundlage des MRH-Nachweises neu gestaltet werden. Während bei ctDNA-positiven Patienten intensivere Behandlungen wie zielgerichtete Therapien oder Immuncheckpoint-Inhibitoren infrage kommen, könnte bei ctDNA-negativen Patienten eine Therapiereduktion möglich werden. Davon könnten sowohl Patienten als auch das Gesundheitssystem erheblich profitieren.

Die wachsende Datenbasis klinischer Studien belegt somit, dass ctDNA ein vielseitiger Biomarker für den MRH-Nachweis und das MRH-Management ist. Diese Ergebnisse könnten die zukünftige Krebsbehandlung neu gestalten.

Künftige Entwicklungen: Multiomics-Ansätze

Flüssigbiopsie-Verfahren zur Diagnose und Überwachung einer minimalen Resterkrankung (MRH) gewinnen durch die Analyse von Multiomics-Daten an Aussagekraft.

Eine Multiomics-Untersuchung ermöglicht es, anhand einer einzigen Blutprobe genetische, epigenetische, Protein- und Metabolitebenen zu analysieren.

Dieser Ansatz soll die biologische Vielfalt der MRH verständlicher machen und die Dynamik der Tumormikroumgebung (TMÇ) entschlüsseln. DNA-Methylierungsanalysen und fragmentomische Verfahren haben beispielsweise die Empfindlichkeit von Flüssigbiopsien erhöht. Durch die künftige Integration von Multiomics in die klinische Routine könnten Diagnose- und Behandlungsentscheidungen präziser gesteuert werden.

Kontrolle der MRH und Behandlungsstrategien

Zur Kontrolle einer MRH sind eine frühe Diagnose, zielgerichtete Behandlungen und eine wirksame Überwachungsstrategie erforderlich. Flüssigbiopsie-basierte Verfahren erfassen eine minimale Tumorlast wirksam; die Entwicklung von Therapien, die das Fortschreiten der MRH aufhalten, bleibt jedoch schwierig. Zu den gegen MRH gerichteten Behandlungsansätzen gehören Immuncheckpoint-Inhibitoren, Krebsimpfstoffe und molekular zielgerichtete Wirkstoffe. Neben der vollständigen Beseitigung der MRH wird außerdem erwogen, verbliebene Tumorzellen in einem ruhenden Zustand, der Dormanz, zu halten.

Fazit und Empfehlungen: Potenzial der MRH für die künftige onkologische Praxis

Der empfindliche MRH-Nachweis mittels Flüssigbiopsie könnte einen Paradigmenwechsel im Krebsmanagement bewirken. Eine frühzeitig erkannte MRH kann helfen, den Zeitpunkt von Maßnahmen zur Verhinderung einer Krankheitsprogression zu optimieren. Insbesondere bei Tumoren mit hohem MRH-Risiko wie Darm- und Brustkrebs könnte die Integration von Flüssigbiopsie-Ergebnissen in die klinische Routine die Behandlungsergebnisse verbessern.

Ein früher MRH-Nachweis könnte das Gesamtüberleben verbessern, indem er das Risiko eines erneuten Krebsrückfalls senkt. Werden etwa Patienten, die von einer adjuvanten Chemotherapie profitieren, genauer erkannt, lässt sich die Behandlungsintensität individueller anpassen. Zudem ermöglicht die Flüssigbiopsie-basierte MRH-Überwachung, eine wiederkehrende Erkrankung Monate vor ihrem Nachweis in der radiologischen Bildgebung zu erkennen. Ein früheres Eingreifen und weniger toxische Behandlungsoptionen könnten dadurch die Lebensqualität verbessern.