Что такое минимальная остаточная болезнь при раке? Значение и выявление с помощью жидкостной биопсии

Что такое минимальная остаточная болезнь?

Минимальная остаточная болезнь (МОБ) означает сохраняющиеся после операции или химиотерапии остатки опухоли, которые невозможно обнаружить обычными методами визуализации.

МОБ — важный показатель успеха лечения рака. При ней риск метастазирования и другого распространения связан с микроскопической опухолевой нагрузкой. Выявление МОБ крайне важно, чтобы понять, удалось ли контролировать болезнь до рецидива, и подобрать индивидуальное лечение.

Какова биология минимальной остаточной болезни?

Пояснение к рисунку:

Биология МОБ у пациентов с солидными опухолями после хирургического удаления: При оценке МОБ важную роль играют разные источники опухолевой ДНК в крови. Её также называют измеримой или молекулярной остаточной болезнью. Циркулирующие опухолевые клетки (CTC: circulating tumour cells) и циркулирующая опухолевая ДНК (ctDNA: circulating tumour DNA) до операции могут происходить из первичной опухоли или предраковых поражений. Но из-за короткого, измеряемого минутами периода полувыведения ctDNA, обнаруженная в первые дни после операции, не может происходить из первичного очага.

Высвобождение ctDNA и биология МОБ в такой ситуации полностью не изучены. Возможно, первичный очаг ещё до лечения имел CTC, был удалён не полностью или не достиг полной ремиссии после неоадъювантной терапии. Это может приводить к распространению остаточных опухолевых клеток (DTC: disseminated tumour cells). На рисунке МОБ представлена отдельными спящими DTC. Они могут давать ctDNA в кровоток не только за счёт развивающихся микрометастазов, но и вследствие увеличения числа погибающих опухолевых клеток.

Микрометастазы могут активно выделять опухолевые клетки в кровь; те способны погибнуть за несколько минут, высвобождая ctDNA. Отдельные DTC также могут мигрировать в кровоток, появляться как CTC и становиться новым источником ctDNA. Наконец, достигшие крови DTC со свойствами стволовых клеток могут приобретать способность к метастазированию. Эта агрессивная подгруппа CTC может достигать костного мозга, печени и лёгких, образовывать новые метастазы и распространяться дальше.

Значение минимальной остаточной болезни

Обычные методы визуализации недостаточно чувствительны для выявления МОБ, что подчёркивает необходимость более чувствительных и новых тестов для раннего вмешательства. Ранняя диагностика МОБ — ключ к предотвращению метастазов и полному контролю болезни.

В этой связи жидкостная биопсия — новый метод выявления МОБ через анализ опухолевой ДНК (ctDNA), циркулирующих опухолевых клеток (CTC) и других биомаркеров в крови или иных жидкостях организма. Она уже вошла в клиническую практику при гематологических опухолях — лейкозах и лимфомах, происходящих из крови и костного мозга, — и потенциально может изменить лечение солидных опухолей органов и тканей, например лёгкого, толстой кишки и молочной железы.

Новый обзор Nature

Nature Reviews Clinical Oncology 28 ноября 2024 года опубликовал статью «Minimal residual disease as a target for liquid biopsy in patients with solid tumours» с обширным обзором минимальной остаточной болезни. Здесь мы представляем читателям её наиболее важные положения.

Ключевые положения статьи:

• Чувствительные анализы крови позволяют выявлять циркулирующую опухолевую ДНК (ctDNA) в очень низких концентрациях — <10 ppm. <10 ppm: Менее 10 частей на миллион. Иными словами, в растворе или среде из 1 миллиона единиц количество связанного с опухолью вещества составляет менее 10 единиц.
• Выявление МОБ может быть связано с такими клиническими исходами, как выживаемость без прогрессирования (PFS) и общая выживаемость.
• Выявление МОБ по ctDNA может предупреждать о рецидиве рака по сравнению с методами визуализации на несколько месяцев раньше. Срок зависит от типа и стадии опухоли.
• Переход выявленной по ctDNA МОБ в явные метастазы может зависеть от оставшейся опухолевой нагрузки и реакции организма, например противоопухолевого иммунного ответа.
• Чтобы определить лечение, способное устранить МОБ у пациентов с солидными опухолями и положительным результатом МОБ, необходимы интервенционные клинические исследования.

Основные результаты статьи

1. Выявление МОБ с помощью ctDNA

ctDNA — фрагменты ДНК, которые опухолевые клетки выделяют в кровь путём апоптоза, некроза или активного высвобождения. Эти фрагменты важны для понимания биологического состояния опухоли и наличия остаточной ткани. Для выявления МОБ концентрации ctDNA обычно находятся на уровне одной части на миллион (ppm), что требует чрезвычайно чувствительных тестов.

По данным исследований, анализ МОБ на основе ctDNA может предупреждать о риске рецидива за месяцы. Например, исследование при колоректальном раке показало, что повышение ctDNA позволило выявить рецидив на 9,8 месяца раньше, чем методы визуализации, и повлияло на клинические решения.

2. Современное состояние клинического применения

Жидкостную биопсию для выявления МОБ сейчас активно изучают как в наблюдательных, так и в интервенционных исследованиях. Хотя результаты анализов ctDNA различаются между типами рака, особенно многообещающими считаются колоректальный рак и ранний рак лёгкого.

Некоторые важные данные клинических исследований:

• Колоректальный рак: Исследование DYNAMIC показало, что выявление МОБ может оптимизировать решения об адъювантной химиотерапии. У ctDNA-отрицательных пациентов показатели выживаемости были сходными даже без химиотерапии.

• Рак лёгкого: Исследование TRACERx показало, что ctDNA — эффективный маркер прогнозирования метастатического распространения и оценки ответа на лечение.

Наблюдение за МОБ с помощью ctDNA — важный шаг не только к предотвращению рецидива, но и к избавлению пациентов от риска ненужного лечения. Это может ускорить переход онкологии к индивидуализированной медицине.

Жидкостная биопсия и МОБ

Технологические методы и новшества

Благодаря современным достижениям последних лет технология жидкостной биопсии достигла важной вехи в выявлении рака и наблюдении. Разработанные методы секвенирования нового поколения (NGS) выявляют ctDNA даже в сверхнизких концентрациях и значительно превосходят традиционные подходы. Анализы метилирования также раскрывают специфичные для типа опухоли свойства ctDNA, повышая точность обнаружения.

Передовые методы, например MAESTRO, позволяют отслеживать низкочастотные мутации, используя до 100 раз меньше прочтений, что повышает скорость и точность выявления МОБ.

Применение ctDNA при разных видах рака

• Колоректальный рак: ctDNA существенно поддерживает выявление МОБ и принятие лечебных решений. Крупные исследования DYNAMIC и CIRCULATE-Japan доказали высокую ценность положительного результата ctDNA для прогнозирования рецидива.

• Рак молочной железы: При трижды негативном раке молочной железы и гормон-рецептор-положительных опухолях ctDNA используют для наблюдения за ответом и предупреждения раннего рецидива. Например, ChemoNEAR показало высокую эффективность сверхчувствительных анализов ctDNA при оценке действия лечения.

• Рак лёгкого: Исследования TRACERx и IMpower010 показали, что ctDNA — важнейший биомаркер раннего рецидива и оценки эффективности таких методов, как ингибиторы иммунных контрольных точек.

Таким образом, жидкостные биопсии на основе ctDNA продолжают менять онкологию благодаря потенциалу выявления МОБ и выбора лечения при разных видах рака.

Клинические исследования и результаты

Клинические исследования наблюдения за МОБ на основе ctDNA

Проводится много исследований выявления МОБ по ctDNA. Например, DYNAMIC и CIRCULATE-Japan доказали возможность использования ctDNA для прогнозирования рецидива и выбора адъювантного лечения. В CIRCULATE-Japan послеоперационный положительный результат ctDNA повышал риск рецидива до 10 раз (HR 10,0), одновременно позволяя достичь лучшего ответа на адъювантную терапию.

DYNAMIC показало отсутствие необходимости адъювантной химиотерапии у ctDNA-отрицательных пациентов с раком толстой кишки II стадии. Даже без лечения значимой разницы в 5-летней выживаемости не было. Это потенциально повышает качество жизни, избавляя пациентов от ненужной терапии.

Возможность выбора адъювантного лечения

Стратегии адъювантной терапии можно пересматривать с учётом МОБ. При положительной ctDNA возможно более агрессивное лечение — таргетные препараты или ингибиторы иммунных контрольных точек, а при отрицательной — уменьшение интенсивности. Это может дать существенные преимущества и пациентам, и здравоохранению.

Растущий объём клинических данных подтверждает ctDNA как многосторонний биомаркер выявления и ведения МОБ. Эти результаты способны изменить будущее противоопухолевого лечения.

Будущие направления: мультиомные подходы

Анализ мультиомных данных усиливает возможности жидкостной биопсии для диагностики и наблюдения за минимальной остаточной болезнью.

Мультиомная оценка позволяет исследовать генетические, эпигенетические, белковые и метаболические показатели в одном образце крови.

Подход направлен на лучшее понимание биологического разнообразия МОБ и динамики опухолевого микроокружения. Например, анализ метилирования ДНК и фрагментомные методы повысили чувствительность жидкостной биопсии. Предполагается, что будущая интеграция мультиомики в повседневную практику позволит точнее выбирать диагностику и лечение.

Контроль МОБ и лечебные стратегии

Для контроля МОБ нужны ранняя диагностика, таргетная терапия и эффективное наблюдение. Хотя жидкостная биопсия помогает оценивать минимальную опухолевую нагрузку, разработка лечения, останавливающего прогрессирование МОБ, остаётся сложной задачей. Среди таких подходов — ингибиторы иммунных контрольных точек, противоопухолевые вакцины и молекулярно-направленные препараты. Помимо полного устранения МОБ, рассматривается и поддержание остаточных опухолевых клеток в спящем состоянии.

Выводы и рекомендации: потенциал МОБ в будущей онкологической практике

Чувствительное выявление МОБ жидкостной биопсией может изменить подход к ведению рака. Раннее обнаружение позволяет оптимизировать время вмешательства для остановки прогрессирования. Включение результатов в повседневную практику может улучшить лечение, особенно при опухолях с высоким риском МОБ, например раке толстой кишки и молочной железы.

Раннее выявление МОБ может уменьшить риск рецидива и повысить общую выживаемость. Более точный выбор пациентов, которым полезна адъювантная химиотерапия, позволяет индивидуализировать интенсивность лечения. Наблюдение с помощью жидкостной биопсии также обнаруживает рецидив на месяцы раньше рентгенологической визуализации. Благодаря раннему вмешательству и менее токсичным вариантам терапии это может улучшить качество жизни.